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11-第十章 毒理基因组学与系统毒理学


第十章 毒理基因组学与 系统毒理学 Toxicogenomics and system toxicology
毒理学教研室 2011.11

内容概要
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第一节 第二节 第三节

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第四节

概述 毒理基因组学研究的技术平台 毒理基因组学研究的内容及其 应用 从毒理基因组学到系统毒理学

目的要求
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掌握毒理基因组学相关概念 熟悉毒理基因组学研究的内容及其应用 了解毒理基因组学研究的平台

第一节

概述

毒理基因组学 (toxicogenomics)
研究生物体的整个基因组如何对环境有害因素发生反 应的一门新兴学科。 基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、遗传 多态性、生物信息学 多学科交叉的前沿学科

人类基因组计划HGP
HGP由美国科学家于1985年率先提出,于 1990年正式启动的。美国、英国、法国、 德国、日本和我国科学家共同参与 为30多亿个碱基对构成的人类基因组精确 测序,破译人类全部遗传信息

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HGP
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目的:解码生命、了解生命的起源、了解生 命体生长发育的规律、认识种属之间和个 体之间存在差异的起因、认识疾病产生的 机制以及长寿与衰老等生命现象、为疾病 的诊治提供科学依据 内容:建立物理图谱 建立遗传图谱 DNA序列测定 基因的确定和分析

后基因组时代(post-genome era)
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人类后基因组计划------对基因组生物学功能的研 究和应用 序列(结构)基因组学------功能基因组学
功能基因组学 生物信息学 比较基因组学 结构基因组学 蛋白组学 生物信息学 DNA芯片 基因敲除 药物基因组学 环境基因组学 毒理基因组学

环境基因组学(Environmental genomics)
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探讨环境-基因,基因-基因间的交互作用 目标:研究遗传变异如何影响机体对环境因素作 用的反应,包括发掘环境反应基因的多态性,评 价这些多态性的功能及其与患病风险的关系

环境基因组计划(Environmental genomics project, HPG)

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美国国立环境卫生科学研究所(NIEHS), 1998年 目的:归纳整理人类基因组的多态性,并 将这些信息用于研究机体对环境暴露的反 应性和对疾病的易感性的差异。

毒理基因组学的基本任务
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利用人类基因组的资料,帮助筛选和鉴 别潜在的环境毒物,并在基因组水平上 阐明毒作用发生的机制。

毒理基因组学的研究目标
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近期目标:是确定某种有害因素的反应基 因(信号基因)用于毒理学和相关疾病的 研究。 远期目标:建立全基因组与蛋白质组毒性 反应知识库,并在此基础上开辟以芯片技 术和生物信息技术为特征的数字毒理学 (digitized toxicolgy)

National Center for toxicogenomics, NCT 的主要任务
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促进基因和蛋白表达技术在毒理学中的 应用; 促进人类环境暴露和疾病易感性关系的 研究; 确定暴露和毒效应的生物标志; 推进暴露与生物学反应关系的计算和处 理方法; 建立毒理基因组学的公用数据库。

第二节 毒理基因组学研究的技术平台
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高通量筛选系统

计算机数据处理

获取大规模生物学数据, 包括基因组、转录组、 蛋白质组和代谢组 表达数据

对大量信息进行 及时而合理的处理 基因表达数据 经典毒理学试验资料

一、基因组学与转录组学技术平台

(一)差异显示反转录PCR技术(DDRT-PCR)
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PCR和聚丙烯酰胺凝胶电泳为基础 总RNA----cDNA---- PCR ----DNA测序胶 目的:找出表达有差异的cDNA片段

DDRT-PCR特点
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优点
周期短 功能多 灵敏度高 所需RNA量少重复 性高 所获得的cDNA 仅代表mRNA 3’非翻译区

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缺点 假阳性率高 ;凝胶中单条cDNA带成分不均 一; 一些低拷贝数mRNA不能有效呈现等

(二)基因表达序列分析技术 (serialanalysisofgeneexpression ,SAGE
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来自cDNA3’特定位臵的一段9-11bp长的序列能够 区别基因组中95%的基因。这段基因特异的序列被 称为标签(SAGE tag) 目的:获得基因在特定组织中的表达及基因表达 丰度 前提: Genbank必须有某一物种的DNA序列信息。

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(三)微阵列分析 DNA微阵列(microarray assay) 或DNA芯片(DNA chip) 发红色荧光Cy3 发绿色荧光Cy5

cDNA微阵列技术
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优点
灵敏度高 mRNA丰度低至10万分之一仍能被 检测出可同时采用几种不同颜色的荧光染料标记 探针,在同一张阵列膜进行一次杂交实验就可分 析不同样品间基因表达的差异

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缺点
成本较高 需要特殊的信号检测分析系统,玻 片上的微阵列不能重复使用

(四)RNA干涉(RNA interference, RNAi)技术
RNA干涉是近年来发展的一种基因功能研究的方法, 进而从反向角度来阐明基因的功能。 RNAi是指将外源性双链RNA导入细胞后,可产生2123nt长度的小分子干涉RNA,引起与其同源的特异基因 mRNA降解的现象,属于转录后的基因沉默。 单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)指染色体基因组水平上单个核苷酸变异引起的DNA 序列多态性,在人群中发生频率大于1%。

(五)单核苷酸多态性检测

二、蛋白质组学技术平台
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目前最常用技术路线是利用双向凝胶电泳 分离蛋白、综合质谱和生物信息学分析技 术 进行鉴定双向凝胶电泳和质谱技术是目前 蛋白质组学研究的核心技术

三、代谢组学技术平台
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(一)磁共振 (二)色谱-质谱联用技术

四、生物信息学 (bioinformatics)
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简而言之,是在生命科学的研究中,以计算机为 工具对生物信息进行储存、检索和分析的科学。 是获取、处理、储存、分析和解释生物信息的一 门学科,它综合运用数学、计算机科学的各种工 具,以核酸、蛋白质等生物大分子数据库作为主 要研究对象,对巨量生物学原始数据进行存储、 管理、注释、加工,使之成为具有明确生物学意 义的生物信息。

生物信息学的组成
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(一)生物学数据库 DNA序列数据库、蛋白质一级数据库、蛋白质二 级数据库等 (二)生物信息学分析方法 序列比对预测、结构比对预测、功能比对预测 (三)应用软件 GCG、Staden

第三节 毒理基因组学研究的内容及其应用 毒作用机制研究 化学物毒性预测 比较毒理学研究 混合物联合毒作用研究 危险度评定 表型锚定 信息整合

一、毒作用机制研究
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传统毒理学使用大量的动物模型进行毒 性测试,存在使用动物多、周期长、工作 量大的缺点。 检测指标:基因表达 更敏感、更特异

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分子标志物或“基因指纹( fingerprints)”, 通常依赖对基因转录表达的分析。 单基因的检测方法,分析能力有限 DNA微阵列技术的发展,实现了对群体基因的 平行检测,因此,直接对基因表达谱进行分析 可能是未来毒理学研究的一个重要方向。

二、化学物毒性预测
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在新化合物开发过程中,将其基因表达谱 与已知化合物的“基因指纹”相比较,就 可以从中推测新化合物是否具有某种相似 的毒性效应,从而进一步设计更全面和更 细致彻底的毒性检测。

根据研究目的可分别设计识别化学物的毒性、 毒作用途径或靶器官的阵列,基本程序如下:
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(1)选定已知毒性物质作为标准参照物,如常见的内分 泌干扰物、重金属(如铅、汞、砷)、致癌物多环芳香 烃[如苯并(a)芘]等; (2)选定参照物已知或者可能作用的靶基因作为阵列目 标基因,如ER基因、HSP基因、p53基因、GSF I基因、DNA修复酶基因、细胞色素P450基因家族 等。 (3)在特定组织或细胞中,用暴露于参照物质时靶基因 的表达谱与受试物表达谱进行比较,预测其毒作用类型;

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(4)应用统计学分类方法如聚类分析、自组图分析发现 两类毒物的基因表达模式的差异。

三、比较毒理学研究
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问题:动物实验结果外推到人类----动物模型 解决的关键:桥梁生物标志物(bridging biomarkers),能够在不同物种间进行毒性比较的 生物标志物 技术:高通量的DNA微阵列技术 意义:桥梁生物标志物用于比较不同种属间毒性 反应的不同,特别是显示某一损伤即将出现的生 物标志,从而可在安全允许的范围内进行人体试验。

四、混合物联合毒作用研究
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安全性评价只研究一段时间内一个化合 物的毒性 从一系列单独的化合物的试验结果外推 至这些物质混合后的效应是不科学的 高通量的基因组学和蛋白质组学手段检 测基因、蛋白质的变化为研究混合物暴 露后评价化合物之间的协同性或拮抗。

五、危险度评定
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传统毒性测试方法的危险性评价正朝着对各种 科学数据进行整合的方向发展,在此,生物标志 物就显得尤为重要。 目前的标志物多为毒物代谢物、DNA加合物、组 织病理以及生化改变,数量有限且不一定具备足 够的敏感性和特异性。 基因组技术为毒理学研究提供了大量可供筛选 的生物信息分子,结合生物信息学分析技术,有 望确定敏感、特异的生物标志物。 个体易感性分析融入危险性评价

六、表型锚定
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是将特定的基因图谱改变于特定剂量或 时间条件下的毒性损害相联系的过程。 相关表达谱的表型锚定是毒性评价的基 础,目前已进行基因表达谱与疾病病理 相关性研究的仅有坏死、凋亡、纤维化、 炎症等表型,尚有大量工作待进行。

七、信息整合
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一是对经某种暴露后一个个体(动物或人)有 不同技术平台(基因组学、转录组学、蛋白质 组学、代谢组学)获得的测定结果进行比较和 分析,找出其联系和变化规律。 二是对不同个体甚至不同种属生物的实验结果 进行分析处理,找出相同或差异之处。 三是对不同实验室的研究结果进行比对,获得 能够重复的、可进入公共数据库的可信资料。 要求进入数据库的资料必须标准化,不仅能 够存取和交换,而且易于分析和比较,以便被 各个实验室共享。

第四节 从毒理基因组学到系统毒理学
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系统毒理学是将毒理基因组学、传统毒理学和生 物信息学融合在一起而形成的一个体系。 系统生物学在细胞、组织、器官和生物体整体水 平研究结构和功能各异的各种分子及其相互作用 , 并通过计算生物学来定量描述和预测生物功能、 表型和行为—包括系统干扰、监测分子表达、整 合反应资料以及建立系统分子结构和整个网络功 能的模型。

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以基因组学、转录组学、蛋白质组学、 代谢组学、相互作用组学和表型组学等 为技术平台 由表及里、由宏观到微观 揭示由基因组序列和调控的改变到毒性 表现的过程和机制


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