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生物信息学讲座-2016-7-15-未删减版 - 副本


生物信息学在生命科学研究中的应用
(初级篇)

生物信息学的发展历程
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(一)前基因组时代的生物信息学 (二)基因组时代的生物信息学 (三)后基因组时代的生物信息学

(一)前基因组时代的生物信息学
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以研究序列比对为标志的现代生物信息学则起源于20世 纪70~80年代。 这一阶段的主要成就包括核酸和蛋白质序列的初步分析、 生物学数据库的建立以及检索工具的开发。例如 Dayhoff的替换矩阵、Neelleman和Wunsch的序列比对 (sequence alignment)及GenBank(由美国国立生物技 术信息中心建立和维护的核酸与蛋白质序列数据库)等 大型数据库的建立,形成了生物信息学的雏形。

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(二)基因组时代的生物信息学
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以基因组计划的实施为标志的基因组时代(1990年至 2001年)是生物信息学成为一个较完整的新兴学科并得 到高速发展的时期。这一时期生物信息学确立了自身的 研究领域和学科特征,成为生命科学的热点学科和重要 前沿领域之一。

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这一阶段的主要成就包括大分子序列以及表达序列标签 (expressed sequence tag,EST)数据库的高速发展、 BLAST(basic local alignment search tool)和FASTA (fast alignment)等工具软件的研制和相应新算法的提 出、基因的寻找与识别、电子克隆(in silico cloning)技 术等,大大提高了管理和利用海量数据的能力。

(三)后基因组时代的生物信息学
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随着人类基因组计划的顺利进行,人类全基因组测序工作已经完成。 测序工作的完成并不代表基因组计划的结束,相反标志着“后基因 组信息学”的开始。基因组学研究也由结构基因组转向了功能基因 组的研究,通过对基因组的分析来了解生物体的功能成为后基因组 时代的主要目标。 后基因组时代,生物综合论将成为生物学的主流研究方法。人们在 网络观点下、在分子相互作用网络水平理解生物学的基本原理。 后基因组生物信息学有时也称为功能基因组系统学。功能基因组系 统学的出现,是生物信息学领域的一个重大变化,它由主要以整理、 储存、分析生物学数据或知识转变为综合多种生物分子及其相互作 用的知识来了解生物系统的功能。

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后基因组时代研究对象的多层次性
后基因组研究对象是多层次的,人们从包括基 因组(Genome)、转录组 (Transcriptome)、蛋白 质组( Proteome )、相互作用组( Interactome) 、定 位组( Localizome )、折叠子组( foldome )、代谢 组( Metabolome )、表型组( Phenome )等方面, 从组的角度研究各类生物学过程。如果说基因组问题 涉 及 遗 传 图 谱 ( Genetic map ) 、 限 制 性 图 谱 ( Restriction map)和物理图谱(Physical map),那 么其它的组学涉及功能图谱(Functional maps)。

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但现在更加合理的看法是基因组只是细胞中分 子之间相互作用的整个网络的一部分。基因组只是细 胞指令的大仓库,相互作用网络本身才是那个所谓的 指令系统,这个系统遵循固有程序引导发育过程,并 产生生殖细胞。 后基因组生物信息学是以对一系列生物学知识 的综合为特征的,是在网络观点下、在分子网络层次 上研究和理解生命的基本规律。

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功能基因组学发展趋势
功能基因组学发展的一个最新和重要领域是系统 生物学(Systems Biology),系统生物学研究问题有如 下三个特点: 1、更好整合生物过程不同阶段的分散数据 如整合基因组、转录组、蛋白质组和代谢组的数 据,得到对生物学过程的总体认识。另外一个方面是为 了满足整合数据库的复杂查询。 2、对复杂生物过程的更好模拟 包括蛋白质折叠和复杂系统建模(如信号/代谢通 路和发病机理) 3、生物过程动态研究 从一个通路的成分到一个通路的动力学

功能基因组系统学
正如前面所述,在相互作用网络背景下阐释“功能 ”是功能基因组系统学的一个主要特点。另外一个特点是 复杂系统的思想,把生物体看作一个复杂系统进行研究。 主要有三个特征: 1 多层次数据整合 整合包括基因组、蛋白质组、转录、表达和调控路 径等方面数据 2 系统的复杂性特点 具有复杂系统的自组织、自调控和突变等特点 3 信息学分析 采用信息学方法对多种数据进行分析是功能基因组 系统学的又一特点

传统生物学关注的是一个一个的通路,而后 基因组生物信息学则希望研究各个通路之间的相 互作用,构成一个复杂的相互作用网络,从而从 更高的层面上理解生命过程。通俗地说:传统生 物学看到的是树木,后基因组生物信息学则看到 的是森林。

整合多层次数据在网络层面研究细胞内复杂生物过程的基本思想。

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生物信息学系统化概图

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讲座提纲
一、文献检索与管理 二、基因与基因结构预测 三、序列拼接、引物设计及进化分析 四、蛋白质性质与结构分析 五、基因注释与功能分类

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一、文献检索与管理
1、文献阅读的重要性 2、文献阅读的一些建议 3、文献检索 4、文献管理

1、为什么要进行文献阅读?
1)科研选题的需要
科研选题:发现问题(兴趣),选择问题(剥笋),界定问题的过 程(凝练核心观点)。 科研思路如何产生? 牛顿说:如果我看得更远一点的话,是因为我站在巨人的肩膀上。 在当今所处的BigData时代,每天都有数以万计的文章发表在各种 杂志和不同的数据库中,只有大量阅读文献才能真正了解国际上本专业 的热点研究领域和最新研究进展情况;只有在阅读大量文献的过程中,不 断总结,才能产生自己的idea,才能真正进入这个研究领域。 选题的正确与否,最终要通过“文献阅读”及“文献综述”作判断 和决断。

2)凝练研究问题的需要
每一篇学术论文都是一个Story,Story写的越精彩看的 人越多,引用率就越高。 要高度重视学术论文中引言部分的文献综述,对某个领 域代表性文献作较全面的综述是学术论文的重要组成部分。 通常引言部分能对所研究问题的动态和有关成果作较系统的

介绍和评述,要突出直接的相关性、不可遗漏经典文献和重 要的近期文献。对他人工作的评述要准确到位、简练、客观 ,因为要尊重前人成果。 引言部分能够反映研究工作的扎实基础,研究问题的重 要性,以及高的研究起点。

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3)了解相关理论、技术手段和研究方法的需要
针对你自己的研究方向,找相近的论文来读,从中了解本研 究领域有关理论的进展和突破,理解文献中回答什么问题,又是 通过哪些技术手段来证明,有哪些结论? 从这些文献中,了解研究思路,逻辑推论,学习和掌握相关的 技术方法.

4)避免重复研究的需要
通过阅读文献,了解自己研究领域的现状,了解他人已经 进行了哪些研究,得到了什么样的结果,有哪些问题的研究可 以启发和帮助自己已确定问题的研究,他人的研究与自己的研 究有没有重复等。通过文献阅读可及时调整和修订自己的研究 方向和范围,这样才能避免无意义的重复和浪费。

2、文献阅读的一些建议
? 总结一下论文的要点:作者究竟想做什么? ? 讨论所提出的问题的重要性:把它放在当前的研究 领域里去讨论,或更大的范畴,或整个科学领域。 ? 描述论文的细节:一般应该使用论文里的图

? 分析数据:数据都与结论相符吗?每个实验都有必 要吗?数据有没有重要性呢?实验所用的方法合适 吗?统计方法站得住脚吗? ? 逐步列举论文的优点和缺陷:怎样才能使论文更精 彩一点呢?如果是你,会怎样做呢?

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把这篇论文与其他论文做个比较:它和其他论文比较起 来,做得好吗?一样有意义吗?一样可信吗?作者的身 分有没有影响你对文章的评价?就论文的主题和实验数 据而言,这个杂志是不是发表它的最好的选择? 论文写得好吗?数据表达得清楚吗?如果没有其它的数 据,给出的数据图是不是足够清晰,容易理解?论文把 研究背景都说明白了吗? 预料一下研究的下一步工作:最后研究可能会进行到哪 里? 在讨论的时候,也可以这样想:我的工作、我的论文和 它比起来怎样呢?我希望别的作者做的事情我自己做到 了吗?

3、文献检索
科学研究的一般工作流程

发现问题
? 检索相关的研究

试验
? 制订试验方案

数据分析
? 数据可视化 ? 数据验证 ? 调整试验 ? 重新校验假说

发现
? 写作研究论文

? 分析现有的研究结果 ? 定义试验步骤

? 发表研究论文

? 发现问题

? 试验
? 数据汇总

? 提出假说 科学研究活动:

? 反复、重复、动态、以人为中心 ? 依赖于各种不同的资源

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科研工作流程中与信息相关的问题
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如何在海量的信息中快速检索到相关的、高质量的信息? 如何有效地分析目前的研究进展并确定新的研究方向? 如何及时跟踪某研究方向的最新进展? 如何有序管理所检索到的大量文献? 如何迅速提高论文写作的效率? 如何全面了解所发表论文及其期刊的影响力 确定投稿方向?

Web of Knowledge 知识平台网址:isiknowledge.com
Web of Knowledge 平台是一 种综合型平台。它提供各级 学者、研究专业人士通过网 上平台上获得信息最容易的 一种研究和管理环境。他的 来源文章都是各学科高影响 力、高质量的论文。其核心 内容为国际杂志、会议论文 、专利等。

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Web of Science能帮助我们 做什么?
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检索 分析 管理 写作

?在Microsoft Word中边写 作边引用 ?自动生成文 中和文后参考 文献 ?提供2,300多 种期刊的参考 文献格式

?22,000种学术期刊 ?100年科技文献与引文 ?3,100万发明专利 ?6万个学术会议 ?机构知识库 ?分析研究趋势 ?发现技术热点 ?揭示论文间的 潜在联系 ?提供引文报告

?管理参考文献 ?管理检索策略 ?定题/引文跟踪(Email/RSS) ?管理全文

Web of Science
引文与引文分析可以提供什么?
论文的相互引证揭示科学研究背后的联系与发展
? 学科上的相关性:理论与方法:借鉴与利用 技术与手段:应用与发展 ? 横向上的对应性:实验或方法:互相参照与借鉴 结果与讨论:比较与应用 ? 纵向上的继承性:课题的基础与起源 发展与进步

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被引文献检索(Cited Reference Search): 谁引用这篇论文?引用这篇 论文的文献讲了些什么?

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论文之间的引文连接:反映了科学交流的网络、结构及其随时间的变
化、学科间的互动。

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引文统计作为一种文献计量和科学计量的指标:告诉科研工作者首先 应该关注什么。

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科学研究贵在创新,一篇在严肃的科学期刊上发表的研究论文,必须 在某些方面有所创新,否则就没有发表的价值。但是所有的科学研究 又都是建立在前人工作的基础之上,在此基础上有所发展,因此又必 需对前人工作给以充分的评价。在论文中必需充分回顾与本人结果直 接有关的前人工作,然后再恰如其分地介绍自己工作中的创新之处。

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1、被引(施引)文献;2、参考文献;3、相关文 献;4、创建引文跟踪;5、引证关系图

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从一篇高质量的文献出发 沿着科学研究的发展道路…
1998

2004
2003

Times Cited

2003

Cited References

2004

1995

分析:
Related Records
1991

1993

学科分布、发展趋 势、机构/作者等

2004 1980

? Citing ?
1999

2002

… Cited References 越查越旧 Times Cited 越查越新 Related Records 越查越深
1994

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引文检索
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《SCI》的引文检索记录了某作者的某篇论文曾经被哪些 人的哪些论文引用过,揭示了作者与作者之间、论文与论 文之间的引用与被引用关系。

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通过引文的关系,将相关的文献按学科发展的逻辑关系有 序的组织起来。揭示学术研究之间的内在联系,帮助研究 者迅速了解整个学科进展的全貌,为自己的科学决策及具 体解决问题提供全面的信息支持。

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被引文献检索的特点:
? 以一篇文章、一个作者、一个期刊、一篇会议文献或者一本书作 为检索词,进行被引文献的检索.

? 提供与检索项相关的所有被引参考文献的列表.
被引文献检索能够帮助您发现: ? 某篇论文/某部论著/某期刊被引用过多少次?以揭示其影响力. ? 某一理论有没有得到进一步的证实?是否已经应用到了新的领域 ? ? 某项研究的最新进展极其延伸? ? 某个实验方法是否得到改进? ? 对于某个研究问题后来有没有勘误和修正说明? ? ……

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如何获得文献呢?

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专业的抗体顾问----巴傲得

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4、文献管理 管理参考文献:EndNote Online模块

专业的抗体顾问----巴傲得 个人注册信息 EndNote Web 模块 - 建立基于Web的 My

Library,组织管理文献资源并应用于论文写作

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Endnote Online 模块
提高写作效率
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边写作边引用 自动生成文中和文后参 考文献

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提供2300多种期刊的参 考文献格式

Endnote Web 边写作边引用
? ? ? ? ?

下载插件 查找引文 添加引文 编辑引文 格式引文

与Microsoft Word 自动联接,

您可一边写作一边引用

相应的参考文献,

帮助您提高写作效率

文献管理软件 Endnote使用心得及简介

文献管理软件 Endnote使用心得及简介
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科研工作者必备能力
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获取信息的能力----文献搜索引擎的使用 管理信息的能力----文献管理软件的使用 分析信息的能力----文献分析软件的使用

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EndNote由Thomson Reuters公司开发,占有率约为50%,使用广泛 (中文文献不够友好,与windows MS office word高度兼容) NoteExpress适合中文文献信息管理 EndNote的主要功能: LaTex 适合Linux环境使用。
进行数据库检索 文献信息集中管理 调整参考文献的插入格式,省去手动编排
参考文献格式的麻烦

应用杂志的论文模板快捷写作 做笔记和管理 进行一定的统计分析

EndNote软件使用前的一些基本概念
文献信息:endnote的管理对象,注意并非文献全文本身
database: 网上存放文献以及信息的数据库 Library:本地(endnote)管理文献信息的数据库,一般是一篇论文对应
一个Library

Filter: database中存放的文献信息的数据格式到endnote使用的文献信息
格式之间的转换器

reference type: 参考文献格式,杂志论文、书、会议论文、专利等 style: 不同杂志的word写作模板,既指正文模板又指参考文献引用模板

安装Endnote X7后,打开应用程序,界面如下所示:

点击菜单栏中的File按钮,在下拉菜单中可以单击New选项,新建一个库 文件,或者直接使用安装时默认的库文件即可

Endnote界面简介
快捷工具栏 检索窗口

分组管理/在 线搜索窗口

书目信息显示窗口

书目编辑与 预览窗口

在我们搜索文献前可以先进行分组,便于我们以后查找文献

在My Group区任意位 置单击右键会出现左 图所示对话框,点击 creat group就可以新 建一个分组,分组的 名称可以根据自己的 需要来定 分组信息

文献查询时我们可以根据自己的需要选择不同的库:本地数据库、 在线数据库

本地库搜 索

在线数据库 搜索

本地+在线 数据库搜索

以在线数据库为例简单介绍文章的检索——数据库的选择

通常我们在pubMed数据 库进行检索

当然也可以选 择其它的数据 库进行检索

文献的检索

可以根据不同的 领域进行检索

文献入库

右击选中的文 献,将其加入 选中的数据库 中 小贴士:中文文献的导入
从互联网上数据库导出txt文件,然后通过格式转 换方式导入endnote 注意: 需要正确的filter,在import option中设置, 否则不能正确导入对于中文期刊的文献信息,主要 是通过这种方式导入endnote 中间格式为noteexpress或者txt CNKI--UTF8 万方--UTF8 维普--GB2312 目前维普等网站已经提供filter!

增加文献的 PDF全文

文献的插入

在文章中选中要插入参 考文献的位置,点击 Endnote中的这个选项 即可插入所选参考文献

选中要插 入的文献

待参考文献全部插入结束,开始设置参考文献的格式
在此区域设 置所需的参 考文献格式

其他有用操作
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library压缩:方便传递和交流 import和export library: 用import进行不同文献管理软件 的library格式转换,用export方便发表成果 preference中的display fields是主窗口显示的项目, duplicates是设置文献重复规则 reference--go to其实就是查找功能 group分组,可以按作者、年代、关键词、杂志等对同一 个Library中的文献信息分组 文献信息的默认项目内容修改:tools--> change and move fields tools-->terms实现缩写语排序

利用endnote进行统计分析
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单独的endnote可以进行简单的文献分析 tools->subject bibliography

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分析某领域内的牛作者、文章量、关键词等,可 以看出研究方向的发展脉络

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如果安装了Refivz或其他文献信息分析软件,则 可以实现data visualization数据可视化

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二、基因结构与调控元件预测
对目标基因的结构特征以及调控元件进行全面深入的

分析,对深刻揭示基因的功能,以及阐明基因突变导致疾
病发生的内在机制等都具有重要的理论和实践意义。 SNP、 InDel、选择性剪接、 基因融合、DNA甲基化、 ChIP-Seq

真核生物基因结构示意图

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1、基因结构预测
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基因结构预测主要包括预测基因组中的基因位点、 开放性阅读框架(ORF)、翻译起始位点和终止 位点、内含子和外显子区域、启动子、剪接位点、 选择性剪接模式以及蛋白质编码序列等。

1)、原核基因结构预测
原核生物基因的各种信号位点(如启动子和终止子信号位点) 特异性较强且容易识别,因此相应的基因预测方法已经基本成

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熟。
Glimmer(http://ccb.jhu.edu/software/glimmer/index.shtml)原核 GeneMark(http://opal.biology.gatech.edu/GeneMark/)原核
FgeneSV (http://www.softberry.com/berry.phtml?topic=virus&group=programs&subgroup=gfindv )病毒

FgeneSB (http://linux1.softberry.com/berry.phtml?topic=fgenesb&group=programs&subgroup=gfindb) 细菌 Prodigal( http://compbio.ornl.gov/prodigal/server.html)原核

专业的抗体顾问----巴傲得 Glimmer(http://ccb.jhu.edu/software/glimmer/index.shtml)

Glimmer是应用最为 广泛的原核生物基因 结构预测软件,准确 度高。

专业的抗体顾问----巴傲得 GeneMark(http://opal.biology.gatech.edu/GeneMark/)

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专业的抗体顾问----巴傲得

专业的抗体顾问----巴傲得

2)、真核基因结构预测
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核苷酸序列中蕴涵着丰富的信息,对于真核编码基因 序列的分析,主要是围绕如下内容进行: 寻找开放读码框、预测基因功能、分析选择性剪接模

式、分析基因多态性位点、分析基因表达调控区域、
统计序列GC含量、追踪密码子使用偏好性、设计应用 于目的基因的酶切位点和引物等熟。

2.1、真核基因结构预测综合性分析工具

GENSCAN(http://genes.mit.edu/GENSCAN.html)

GenomeScan(http://genes.mit.edu/genomescan.html)
Gene Finder( http://rulai.cshl.edu/tools/genefinder/ )

FgeneSH(http://linux1.softberry.com/berry.phtml?topic=fgenesb&group=programs&subgroup=gfindb)

FGENES(http://linux1.softberry.com/berry.phtml?topic=fgenes&group=programs&subgroup=gfind )

GeneWise(http://www.ebi.ac.uk/Tools/psa/genewise/)

专业的抗体顾问----巴傲得 GENSCAN

http://genes.mit.edu/GENSCAN.html

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2.2、增强子预测
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增强子(enhancer)是指能强化基因转录起始的一段DNA序 列,又叫强化子(enhancer)。 增强子是通过启动子来增加转录的。它们通过与激活因 子相结合以将DNA弯曲使特定启动子朝向起始复合物。 有效的增强子可以位于基因的5‘端,也可位于基因的3‘端, 有的还可位于基因的内含子中。增强子的效应很明显, 一般能使基因转录频率增加10~200倍,有的甚至可以高 达上千倍。例如,人珠蛋白基因的表达水平在巨细胞病 毒(cytomegalovirus,CMV)增强子作用下可提高600~1 000倍。 增强子的作用同增强子的取向(5‘一3‘或3‘一5‘)无关,甚 至远离靶基因达几千kb也仍有增强作用。

VISTA Enhancer Browser( http://enhancer.lbl.gov/ )

PReMod (http://genomequebec.mcgill.ca/PReMod/)

PEDB (Mammalian Promoter/Enhancer DataBase) (http://promoter.cdb.riken.jp/)

遗憾,现在的网址不存在了

PrESSTo Human ( http://enhancer.binf.ku.dk/enhancers.php/)

dbSUPER: a database of super-enhancers in mouse and human genome (http://bioinfo.au.tsinghua.edu.cn/dbsuper/index.php )

DENdb (Dragon Enhancer DataBase) (http://www.cbrc.kaust.edu.sa/dendb/ )

4DGenome(a general repository for chromatin interaction data) (http://4dgenome.research.chop.edu/)

DEEP: A general computational framework for predicting enhancers (http://cbrc.kaust.edu.sa/deep/)

2.3、启动子区域预测
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启动子(Promoter):是位于结构基因5?端上游的DNA序列,能活化RNA 聚合酶,使之与模板DNA准确的结合并具有转录起始的特异性 。启动 子就像―开关‖,决定基因的活动。启动子本身并不控制基因活动,而是 通过与转录因子(transcription factor)结合而控制基因活动的。启动子序 列发生突变,则导致基因表达的调节障碍,甚至导致疾病的发生。 转录因子(transcription factor):能够结合在某基因上游特异核苷酸序列 上的蛋白质,活化后从胞质转位至胞核,通过识别和结合基因启动子区 的顺式作用元件,启动和调控基因表达。 转录起始位点( Transcription start site,TSS):转录的起点是指与新 生RNA链第一个核苷酸相对应的DNA链上的碱基(A 或G),称为起始 子(initiator),即5‘UTR的上游第一个碱基。研究表明通常为由 P Y2CAPY5构成,一般位于-3~+5,提供RNA pol Ⅱ识别。

启动子研究的意义与热点
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启动子研究的意义: 启动子是基因的重要组成部分,启动子就像“开关”,决定基因 的活动。启动子活性的异常,可能导致基因表达的调节障碍,从而有 可能导致疾病的发生。找到组织特异性启动子,为靶向治疗提供可能; 找到某些疾病关键基因异常表达与启动子的关系,为基因治疗提供可 能。
启动子研究的热点: 1)启动子结构研究,包括核心启动子区域、正调控区域、幅调控区域 及增强子的确定; 2)组织特异性启动子筛选及确定; 3)转录因子与顺式作用元件相互作用研究; 4)启动子甲基化作用研究 5)新顺式作用元件发现及功能鉴定

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PlantProm: Plant Promoter Database

(http://linux1.softberry.com/berry.phtml?topic=plantprom&group=data&subgroup=plantprom)

TFBS(http://www.tfbss.org/)

PromoterScan(http://www-bimas.cit.nih.gov/molbio/proscan/)

JASPAR(http://jaspar.genereg.net/)
?JASPAR 是收集有关转录因子与DNA 结合位点模体(motif)的最全面的公 开的数据库, 该数据库是由哥本哈根大学维护。 ?JASPAR 数据库中所包含的数据, 都经过严格筛选, 有确切的实验依据, 通 过计算机辅助软件进行整合识别匹配并用生物学手段进行注释. ?ASPAR_CORE 根据物种分成 5 类, 即脊椎动物门(Vertebrata) 、线虫纲 (Nematoda) 、昆虫纲(Insecta)、植物界(Plantae)和真菌界 (Fungi), 以及根 据结构归类, 用户可以清晰地在主页上找到相应链接。网站还提供了根据序

列号(ID)、物种等特性进行的搜索, 还可以直接浏览数据库的内容。同时
, 用户通过主页可以下载JASPAR 中的数据到自己的电脑上。

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TRANSFAC (http://www.gene-regulation.com/pub/databases.html)

?TRANSFAC数据库是关于转录因子、以及它们在基因组上的结合位点 和与DNA结合的profiles的数据库。由SITE、GENE、FACTOR、CLASS 、MATRIX、CELLS、METHOD和REFERENCE等数据表构成。 ?此外,还有几个与TRANSFAC密切相关的扩展库:PATHODB库收集 了可能导致病态的突变的转录因子和结合位点;S/MART DB收集了与染 色体结构变化相关的蛋白因子和位点的信息;TRANSPATH库用于描述 与转录因子调控相关的信号传递的网络;CYTOMER库表现了人类转录 因子在各个器官、细胞类型、生理系统和发育时期的表达状况。 ?TRANSFAC及其相关数据库可以免费下载,也可以通过Web进行检索 和查询。

TRANSFAC (http://www.gene-regulation.com/pub/databases.html)

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EPD(http://www.epd.isb-sib.ch/)
?EPD:是真核基因启动子数据库,提供从EMBL中得到的真核基 因的启动子序列,目标是帮助实验研究人员、生物信息学研究人员 分析真核基因的转录信号。现有1500多个启动子序列数据,按照层 次式方式组织数据。关于启动子的描述信息直接摘自科学文献,因 而相对独立于EMBL。 ?EPD数据库所有的启动子均经过一系列的实验证实:如是否为真 核RNA聚合酶Ⅱ启动子、是否在高等真核生物中有生物学活性、是 否与数据库中的其他启动子有同源性等等。EPD与其他的相关数据 库也建立了相关链接,如EMBL、SWISS-PROT、TRANSFAC等。 ?在最新版本第76版本中,EPD将收集的启动子分为六大类:植物 启动子、线虫启动子、拟南芥启动子、软体动物启动子、棘皮类动 物启动子和脊椎动物启动子。共2997个条目,其中脊椎动物中的人 类启动子有1871个,约占总数的62%。EPD是目前唯一的一个实验 证实启动子数据库,所以是各种预测软件的评论手段之一。

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TRRD(http://wwwmgs.bionet.nsc.ru/mgs/gnw/trrd/ )
TRRD:转录调控区数据库(Transcription RegulatoryRegions Database)是在不断积累的真核生物基因调控区结构-功能特性信息 基础上构建的。每一个TRRD的条目里包含特定基因各种结构-功能 特性:转录因子结合位点、启动子、增强子、静默子、以及基因表达 调控模式等。TRRD包括五个相关的数据表:TRRDGENES(包含所有

TRRD库基因的基本信息和调控单元信息);TRRDSITES(包括调控因
子结合位点的具体信息);TRRDFACTORS(包括TRRD中与各个位点 结合的调控因子的具体信息);TRRDEXP(包括对基因表达模式的具体 描述);TRRDBIB(包括所有注释涉及的参考文献)。TRRD主页提供了 对这几个数据表的检索服务。

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Mammalian PromoterCAD: Data Driven Design of Regulatory DNA for Mammals(http://promotercad.org/mammal/)

1、基因结构预测

2.4、转录起始位点(transcription factor start site) 预测

Promotor 区的研究,首先需要拿到需要的 序列,因此转录起始位点的确定是很重要 的一步。

Promoter 2.0 Prediction Server (http://www.cbs.dtu.dk/services/Promoter/)

DBTSS as an integrative platform for transcriptome, epigenome and genome sequence variation data( Nucl. Acids Res. (28 January 2015) 43 (D1): D87-D91. )
DBTSS (http://dbtss.hgc.jp/) was originally constructed as a collection of uniquely determined
transcriptional start sites (TSSs) in humans and some other species in 2002. Since then, it has been regularly updated and in recent updates epigenetic information has also been incorporated because such information is useful for characterizing the biological relevance of these TSSs/downstream genes. In the

newest release, Release 9, we further integrated public and original single nucleotide variation (SNV) data
into our database. For our original data, we generated SNV data from genomic analyses of various cancer types, including 97 lung adenocarcinomas and 57 lung small cell carcinomas from Japanese patients as well as 26 cell lines of lung cancer origin. In addition, we obtained publically available SNV data from other cancer types and germline variations in total of 11,322 individuals. With these updates, users can examine the association between sequence variation pattern in clinical lung cancers with its corresponding TSS-seq, RNA-seq, ChIP-seq and BS-seq data. Consequently, DBTSS is no longer a mere storage site for TSS information but has evolved into an integrative platform of a variety of genome activity data.

DBTSS Database(http://dbtss.hgc.jp/)

Neural Network Promoter Prediction (http://www.fruitfly.org/seq_tools/promoter.html)

FirstEF: first-exon and promoter prediction program for human DNA (http://rulai.cshl.org/tools/FirstEF/)

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?the UCSC Table Browser 数据库中也可以获得

也些模式生物的TFs, TFBSs和 TSSs 。
? TSSs of miRNAs 也能从 miRstart database中 获得 。

2.5、CpG岛预测与研究的意义
?

CpG岛(CpG island) : CpG双核苷酸在人类基因组中的分布很不均一,而在基因组的某些 区段,CpG保持或高于正常概率。CpG岛主要位于基因的启动子和第一 外显子区域,约有70%以上基因的启动子含有CpG岛。CpG岛一般定义 为GC含量大于50%,长度超过200bp。
CpG岛研究的意义: 基因启动子区中通常存在 ―CpG岛‖ 。 CpG岛不仅是基因的一种标志, 而且还参与基因表达的调控和影响染色质的结构。CpG双核苷酸中的C能 被甲基化形成 5-methylcytosine 。在哺乳动物70%~80%CpG双核苷酸中 的C能被甲基化。启动子区中CpG双核苷酸中的C的甲基化能导致基因沉 默,并且启动子区的高甲基化导致抑癌基因失活,造成癌症的发生。目前 的研究还揭示启动子区中CpG双核苷酸中的C的甲基化程度与人的年龄也 相关( epigenetic clock )。

?

EMBOSS CpGplot ( http://www.ebi.ac.uk/Tools/seqstats/emboss_cpgplot/ )

( http://www.ualberta.ca/~stothard/javascript/cpg_islands.html )

CpG Islands

(http://linux1.softberry.com/berry.phtml?topic=cpgfinder&group=programs&subgroup=promoter&example=example1 )

CpG Finder

2.6、ORF预测
开放阅读框[open reading frame,ORF] 是结构基因的正常核苷酸序 列,从起始密码子到终止密码子的阅读框可编码完整的多肽链,其间不 存在使翻译中断的终止密码子。 分析步骤:

获得尽量长的mRNA序列。
分析可能的读框(六种)

在线: ORF finder(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gorf/gorf.html)
软件:GENSCAN、GenomeScan、基因探索者, Omiga 等。 选取最可能的一种。看是否符合各种条件。

点击此处进行开放 阅读框的预测

选择不同的预测结果,从 中找到目标结果

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点击此处进行序 列的格式化

2.7、密码子使用预测与意义
密码子(codon): 在随机或者无自然选择的情况下,各个密码子出现频率将 大致相等; 密码子偏好:各个物种中,编码同一氨基酸的不同同义密码子的频率非常 不一致; 可能的原因:密码子对应的同功tRNA丰度的不同 – Anticodon。
研究意义: 影响外源基因表达水平的因素很多,而密码子的选择是其中重要的参数 之一,基因表达水平与嗜好密码子的使用程度之间存在强的相关性。进行密 码子优化,对基因序列进行设计改造,从而达到优化蛋白表达的目的。 密码子的使用与蛋白的结构和功能有关。稀有密码子的使用与蛋白质结 构域的连接区和规则二级结构单元的连接区有关,翻译速率在连接区会降低; 在表达具有不同二级结构的蛋白质时,mRNA各区段的翻译速率有所不同。 说明蛋白质折叠方式与mRNA序列之间存在一定的相关性。此外,蛋白质的 三级结构与密码子使用概率有密切的关系,通过对密码子的聚类分析,可以 将具有不同三级结构蛋白质的编码基因分成不同的类,而具有相似三级结构 蛋白的编码基因则大致聚在同一类中。

密码子偏好的应用及计算
?

基本假设:在高表达的基因中,密码子的选择,更倾向于 使用“优化”的同义密码子
推论1:给定一个物种的一些高表达的基因,我们可以估 算优化的同义密码子的分布 推论2:接着,我们可以对给定的一个未知基因的序列进 行密码子分布的分析,预测该基因的表达量! 推论3:对于一个表达量很低的基因,我们是否能够通过 将少量的密码子改变成优化密码子,从而显著提高基因的 表达量?

?

?

?

CodonW(https://sourceforge.net/projects/codonw/files/)

codon usage database (http://www.kazusa.or.jp/codon/)

2.8、 UTR(Untranslated Regions)预测与意义
UTR(Untranslated Regions)即非翻译区,是信使RNA(mRNA)分子两端 的非编码片段。 5?-UTR从mRNA起点的甲基化鸟嘌呤核苷酸帽延伸至AUG起始密码子,3‘UTR从编码区末端的终止密码子延伸至多聚A尾巴(Poly-A)的前端。

研究意义: 基因非翻译区主要包括5‘UTR和3‘UTR,它们通过一些调控因子的结合来对 基因的表达进行调控。mRNA分子的5‘UTR通过其长度和碱基顺序以及二级结构 等来参与基因表达调控。 5‘UTR包含了保守的茎环结构参与转录后协同调控的生 物路径。 5‘UTR主要参与翻译调节,影响转录后的各个阶段,包括mRNA的稳定 ,折叠和核糖体的相互作用的。
3‘UTR含有在mRNA 3′端添加多腺苷酸的信号,这个序列在mRNA转运、稳定性和翻 译调节中起重要作用。此外, 3‘UTR还含有miRNA的靶位点,对基因的表达调控具有重要 的作用。

PACdb:PolyA Cleavage Site & 3' UTR Database ( http://harlequin.jax.org/pacdb/ )

UTRdb and UTRsite : a collection of sequences and regulatory motifs of the untranslated regions of eukaryotic mRNAs ( http://harlequin.jax.org/pacdb/ )

2.9、 转录区域调控元件预测
The prokaryotic 5′ UTR contains a ribosome binding site (RBS)(AGGAGGU) 。In contrast, the eukaryotic 5′ UTR contains the Kozak consensus sequence(ACCAUGG )。 The eukaryotic 5′ UTR also contains cis-acting regulatory elements called upstream open reading frames (uORFs) and upstream AUGs and termination codons (uAUGs), which have a great impact on the regulation of translation . the 5′ UTR has a high GC content, secondary structures often occur within it. Hairpin loops are one such secondary structure that can be located within the 5′ UTR. These secondary structures also impact the regulation of translation. The 3'-untranslated region plays a crucial role in gene expression by influencing the localization, stability, export, and translation efficiency of an mRNA. It contains various sequences that are involved in gene expression, including microRNA response elements (MREs), AU-rich elements (AREs), and the poly(A) tail. In addition, the structural characteristics of the 3'-UTR as well as its use of alternative polyadenylation play a role in gene expression.

The exonic splicing enhancer (ESE) is a DNA sequence motif consisting of 6 bases within an exon that directs, or enhances, accurate splicing of heterogeneous nuclear RNA (hnRNA) or pre-mRNA into messenger RNA (mRNA). Mutation of exonic splicing enhancer motifs is a significant contributor to genetic disorders and some cancers. Simple point mutations in ESEs can inhibit affinity for splicing factors and alteralternative splicing, leading to altered mRNA sequence and protein translation. A field of genetic research is dedicated to determining the location and significance of ESE motifs in vivo. An exonic splicing silencer (ESS) is a short region (usually 4-18 nucleotides)[1] of an exon and is a cis-regulatory element. A set of 103 hexanucleotides known as FAS-hex3 has been shown to be abundant in ESS regions.[2] ESSs inhibit or silence splicing of the pre-mRNA and contribute to constitutive and alternate splicing. To elicit the silencing affect, ESSs recruit proteins that will negatively affect the core splicing machinery. ESSs have four general roles: inhibiting exon inclusion;inhibiting intron retention;regulating alternative 5‘ splice site usage;regulating alternative 3’ splice site usage。 ISE:intronic splicing enhancer ISS: intronic splicing silencer

专业的抗体顾问----巴傲得 ESEfinder 3.0 http://rulai.cshl.edu/cgi-bin/tools/ESE3/esefinder.cgi?process=home

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ESS

(FAS-ESS: http://genes.mit.edu/fas-ess/)

RegRNA2.0: an integrated web server for identifying functional RNA motifs and sites ( http://regrna2.mbc.nctu.edu.tw/ )

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2.10、 基因选择性剪接预测

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2.11、模体寻找与比对 MEME Suite Version 4.11.2 patch 1 (http://meme-suite.org/)
? ? ? ? Motif-based sequence analysis tools 寻找DNA,RNA和蛋白质的共有序列 可以在启动子区域搜寻TFBS的结合位点 可以搜寻蛋白质家族的模体(motif)

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Weblog( http://weblogo.berkeley.edu/ )

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Weblogo基于多序列比对信息,把多序列的 保守信息通过图形表示出来。每个logo由一 系列碱基(氨基酸)组成,在每一个序列 位置上用总高度表示此位置上的序列保守 性,用碱基(氨基酸)字母的高度表示出 现的频率。

3、 序列拼接、引物设计及进化分析
① DNA序列片断拼接 ② 分析mRNA开放阅读框 ③ PCR引物设计 ④ 核酸序列的比对 ⑤ 系统发生树的构建

3.1、DNA 序列片断拼接(电子基因克隆)
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获得感兴趣的EST,在EST数据库中找出目标EST的最有 效的途径是寻找同源序列,标准:长度≥100bp,同源性 50%以上、85%以下。 然后将检出序列组装为重叠群(contig),以此重叠群为 被检序列,重复进行BLAST检索与序列组装,延伸重叠 样序列,重复以上过程,直到没有更多的重叠EST检出或 者说重叠群序列不能继续延伸,有时可获得全长的基因编 码序列。

?

?

常用的序列拼接软件:DNAMAN、Sequencher、 DNAstar

DNAMAN的使用方法
?

DNAMAN 是美国 Lynnon Biosoft 公司开发 的高度集成化的分子生物学应用软件,可以 用于多重序列比对、PCR 引物设计、限制 性酶切分析、质粒绘图、蛋白质分析等,几 乎囊括了所有日常核酸、蛋白质序列的分 析工作。

点击此图标进 行序列拼接

点击此处输 入需要拼接 的核酸序列

点击此处开 始进行拼接

点击“导出”按钮 输出拼接好的序列

Sequencher4.2的使用方法
?

Sequencher 是 DNA 序列分析的工业标准软 件。它可以和所有的自动序列分析仪一同 工作,并且因为它的极速 Contig 组装、很 短的学习曲线、用户友好的编辑工具而众 所周知。 Sequencher 主要被用于许多不同的 DNA 序 列分析应用方面,包括基因重组、突变检 测、法医的人体辨别,以及分类学等等。

?

点击File 选择Sequence选 项

点击 Import

将需要拼接的 序列全部选中

点击此处进 行序列拼接
没有拼接上的序列 则保留原来的名字

能够拼接上的就 命名为contig

3.2、ORF预测

分析步骤: 获得尽量长的mRNA序列。 分析可能的读框(六种) 在线: ORF finder(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gorf/gorf.html) 软件:GENSCAN、GenomeScan、基因探索者, Omiga 等。 选取最可能的一种。看是否符合各种条件。

3.3、PCR 引物设计
引物设计的原则:
1.

引物要跟模板紧密结合; 引物与引物之间不能有稳定的二聚体或发夹结构存在;

2.

3.

引物不能在别的非目的位点引起高效DNA聚合反应(即错配)。

引物设计需要考虑的因素:
1.

2.
3. 4. 5.

6.
7.

引物长度(primer length), 产物长度(product length), 序列Tm值 (melting temperature), ΔG值(internal stability), 引物二聚体及发夹结构(duplex formation and hairpin), 错误引发位点(false priming site), 引物及产物GC含量(composition),有时还要对引物进行修饰, 如增加限制酶切点,引进突变等。

引物设计要点
1.

一般引物的长度为18-30bp,常用的长度为20-24bp,过长或过短都不 合适。 引物3‘端的碱基一般不用A,因为A在错误引发位点的引发效率相对比 较高,而其它三种碱基的错误引发效率相对小一些。 引物的GC含量一般为45-55%,过高或过低都不利于引发反应。上下 游引物的GC含量不能相差太大。 引物所对应模板序列的Tm值最好在50-70℃之间,当然由于模板序列 本身的组成决定其Tm值可能偏低或偏高,可根据具体情况灵活运用。 ΔG值反映了引物与模板结合的强弱程度,也是一个重要的引物评价指 标。 其原理,引物与模板应具有较高的结合能量,这样有利于引物与模板 序列的整合,因此5‘端与中间段的ΔG值应较高,而3‘端ΔG值影响 DNA聚合酶对模板DNA的解链,过高则不利于这一步骤。 引物二聚体及发夹结构的能量一般不要超过4.5,否则容易产生引物二 聚体带,且会降低引物浓度从而导致PCR正常反应不能进行。

2.

3.

4.

5.

6.

7.

关于引物的自动搜索和评价分析
?

推荐使用自动搜索软件:
Primer Premier 5.0

?

用于实时定量的引物设计软件:
Beacon Designer 7.0

primer premier 5.0
?

primer premier5.0 是一种用来设计引物的应用软件 利用它的高级引物搜索引物数据库,可以做引物设计、引 物编辑和分析等功能。

?

?

该软件主要由以下四个功能板块组成

1.Primer 引物设计 2.Align 序列比较 3.Enzyme 酶切分析 4.Motif 基序分析

点击此处输 入DNA序列

点击此按钮开 始进行引物的 设计

将序列粘贴到 此框内

点击此按钮开 始进行下一步

在此选择引 物的类型

在此选择设计引 物的实验目的

引物搜索范围

在此处设置引物 的长度范围

目的产物的预 期长度范围

点击此处开始 进行下一步

点击此处 导出引物

在此选 择引物 对

将引物复制粘贴到 指定位置即可

?

到此,一对引物就设计好了.
这个软件不止是设计引物,它还可以做限制 性内切酶分析等。

?

点击此处进行酶 切位点的分析

实时定量引物的设计
?

Beacon Designer是一款实时荧光定量PCR
分子信标(Molecular Beacon)及TaqMan

探针设计软件。

点击此按钮输出结 果

点击此处

3.4、多序列的比对
? ? ?

多序列比对的意义 多序列比对的方法 常用的多序列比对软件介绍

多序列比对的意义
?

用于描述一组序列之间的相似性关系,以 便了解一个基因家族的基本特征,寻找 motif,保守区域等。
用于描述一个同源基因之间的亲缘关系的 远近,应用到分子进化分析中。

?

多序列比对的方法
?

同源性分析中常常要通过多序列比对来找 出序列之间的相互关系,和blast的局部匹 配搜索不同,多序列比对大多都是采用全 局比对的算法。这样对于采用计算机程序 的自动多序列比对是一个非常复杂且耗时 的过程,特别是序列数目多,且序列长的 情况下。

常用的多序列比对软件
软件 ClustalX GeneDoc BioEdit Muscle 说明 图形化的多序列比对工具;构建N-J系统树 http://bips.u-strasbg.fr/fr/Documentation/ClustalX/ 多序列比对结果的美化工具(可以导入fasta格式的文件, 作图可用于发表)http://www.psc.edu/biomed/genedoc/ 序列分析的综合工具 http://www.mbio.ncsu.edu/BioEdit/bioedit.html 多序列比对,它的最大优势是速度,比clustalw的速度快几 个数量级 http://www.drive5.com/muscle/downloads.htm

多序列比对工具-clustalX
?

Clustalx是一个单机版的基于渐进比对的多序列比对工具, 由Higgins D.G. 等开发。和网络版的Clustalw有异曲同工 之效. 有应用于多种操作系统平台的版本,包括linux版,DOS 版的clustlw,windows版本的clustalx等。

?

Clustal简介
?

CLUSTAL是一种渐进的比对方法,先将多个序列两两比 对构建距离矩阵,反应序列之间两两关系;然后根据距离 矩阵计算产生系统进化指导树,对关系密切的序列进行加

权;然后从最紧密的两条序列开始,逐步引入临近的序列
并不断重新构建比对,直到所有序列都被加入为止。 ClustalW是现在用的最广和最经典的多序列比对软件。

Clustal的工作原理
Clustal输入多个序列 快速的序列两两比对,计算序列间的 距离,获得一个距离矩阵。 邻接法(NJ)构建一个树(引导树) 根据引导树,渐进比对多个序列。

Clustal的应用
?

输入序列的格式比较灵活,可以是前面介绍过的FASTA格

式,还可以是PIR、SWISS-PROT、GDE、Clustal、
GCG/MSF、RSF等格式。

?

输出格式也可以选择,有ALN、GCG、PHYLIP和 NEXUS等,用户可以根据自己的需要选择合适的输出格 式。

多序列比对实例
输入文件的格式(fasta):

>KCC2_YEAST
NYIFGRTLGAGSFGVVRQARKLSTN…… >DMK_HUMAN DFEILKVIGRGAFSEVAVVKMKQTGQVYAMKIMNK……. >KPRO_MAIZE TRKFKVELGRGESGTVYKGVLEDDRHVAVKKLEN…… >DAF1_CAEEL QIRLTGRVGSGRFGNVSRGDYRGEAVAVKVFNALD……

>1CSN
HYKVGRRIGEGSFGVIFEGTNLLNN……

第一步:输入序列文件 导入序列

第二步:设定比对的一些参数

做全局比对

点Do Complete Alignment之后弹出的文件对话框,.dnd的是输出的指导 树文件,.aln的是序列比对结果,它们都是纯文本文件

最后的输出格式 为aln格式

这时候我们可以发现ClustalX已经生成 了.dnd和.aln两个文件
?

.dnd文件可以用看树软件treeview查看指导 树 .aln文件可以用Mega5做进一步的bootstrap 进化树分析

?

第四步:比对完成,选择保存结果文件的格式
保存结果

可以选择保存的格式

可以选择保存的地址

多序列比对工具-Muscle

?

一种蛋白质水平多序列比对的开源软件, 在速度上优于clustalw。先使用渐进式不对

获得初始的多序列比对,再使用横向精炼
迭代提高多序列比对结果。

Muscle的使用方法
? ?

?
? ?

拷贝序列文件到muscle文件夹内 “开始”菜单运行“CMD‖,进入命令行操 作系统 命令行操作进入到muscle目录 运行muscle命令(查看参数设置说明) 进行序列比对操作

Muscle基本操作命令
?

muscle –in xxx.txt –out xxx.aln -clw

程序 名称

输入控 制命令

输入文 件名称

输出控 制命令

结果保存 文件名称

输出格式 控制指令

使用Muscle进行比对过程演示

Genedoc与BioEdit的简单介绍
?

GeneDoc是一个特别的排列程序,有很好的 蛋白质排列注释和分析、描影和结构定义 功能部件,就像一个反映排列的内在的进 化树。
BioEdit也是一个生物序列编辑器,它的基 本功能是提供蛋白质、核酸序列的编辑、 处理和分析

?

GeneDoc的比对结果

BioEdit的比对结果

3.5、系统发生树软件的使用
?

进化树的构建是一个统计学问题。我们所构建出来的进化 树只是对真实的进化关系的评估或者模拟。如果我们采用 了一个适当的方法,那么所构建的进化树就会接近真实的

“进化树”。模拟的进化树需要一种数学方法来对其进行
评估。不同的算法有不同的适用目标。

构建进化树的一般原则

构建进化树的一般原则
? ?

1. 可靠的待分析数据 2. 准确的多序列比对

?

3. 选择合适的建树方法:
? ? ?

A. 序列相似程度高,MP首先

B. 序列相似程度较低,ML首先
C. 序列相似程度太低,无意义

?

4. 一般采用两种及以上方法构建进化树, 无显著区别可接受

外类群(Outgroup)
?

选择一个或多个已知与分析序列关系较远的序列作为外类

群;
? ?

外类群可以辅助定位树根; 外类群序列必须与剩余序列关系较近,但外类群序列与其 他序列间的差异必须比其他序列之间的差异更显著。
bacteria outgroup
archaea archaea archaea eukaryote eukaryote eukaryote eukaryote

外类群

进化树的可靠性分析
?

单纯由预先获得的多序列比对结果数据所推导出的进化树 有时并不一定可靠。

?

改进办法:引进一些统计分析来寻找更优的进化树,检验 结果的可靠性。

?

最常见的就是bootstrap评估。

自展法(Bootstrap Method)- 进化树的可靠性分析
从排列的多序列中随机有放回的抽取某一列,构成相同长 度的新的排列序列; 重复上面的过程,得到多组新的序列; 对这些新的序列进行建树,再观察这些树与原始树是否有 差异,以此评价建树的可靠性。 一般Bootstrap的值>70,则认为构建的进化树较为可靠。

?

? ?

?

算法选择

系统发育分析软件介绍
软件 PHYLIP 说明 免费的、集成的进化分析工具 http://evolution.genetics.washington.edu/phylip.html

MEGA
PAUP PHYML MrBayes MAC5

图形化、集成的进化分析工具,不包括ML http://www.megasoftware.net/
商业软件,集成的进化分析工具 http://paup.csit.fsu.edu/ 最快的ML建树工具 http://atgc.lirmm.fr/phyml/ 基于贝叶斯方法的建树工具 http://mrbayes.csit.fsu.edu/ 基于贝叶斯方法的建树工具 http://www.agapow.net/software/mac5/

Mega法构建系统发生树
?

首先将用于构建系统发生树的序列采用clustalx软件或 muscle软件进行序列的比对分析,分别得到.aln格式或 者.fas格式的文件

?

.aln格式的文件需要先转换成.meg格式后方可进行系统发
生树的构建

?

.fas格式的文件可以直接用于系统发生树的构建

.aln格式到.meg格式的转换

点击此处进 行格式转换

点击此处 找到.aln 文件所在 的位置

点击保存按钮保存 .meg格式文件

将.meg或.fas格式文件直接拖入MEGA5界面,进行系统 发生树分析

选择不同 类型的构 树方法

MrBayes法构建系统发生树
?

MrBayes程序所采用的贝叶斯推理法是从贝叶斯定理衍生 而来的。在系统发生分析中,贝叶斯推理法通过对一定数 量进化树的后验概率分布情况进行分析,从而对系统发生

事件做出判断。分析是需要采用马科夫链-蒙特卡罗数据
模拟技术来估算后验概率。

MrBayes法构树流程
? ?

?

首先需要通过比对生成一个.nex格式的文件 将生成的.nex格式文件放到MyBayes程序所 在的文件 运行MyBayes命令

.nex格式文件的转换

运行MrBayes命令
1.

execute commd4.nex Prset aamodelpr=mixed Mcmc ngen=100000 samplefreq=100

2.

3.

(计算结束后如果小于0.01则直接进行下边的步骤;
如果0.01<x<0.02,则需重复上一步。否则重来)
4.

Sump burnin=250
Sumt burnin=250

5.

?

运行结束后生成commd4.nex.con文件
采用treeview等看树软件查看系统发生树

?

采用MrBayes方法获得的系统发生树

4、蛋白质性质与结构分析

4.1、主要的蛋白质序列检索工具
蛋白质数据库 1.SWISS-PROT/TrEMBL 网址:http://www.expasy.ch/sprot/ 2.Protein Information Resource(PIR) 网址:http://pir.georgetown.edu/ 3.NCBInr 网址:http://www.ncbi.nlm.nih.gov 4.dbEST Genbank 一个分支 5.OWL 网址: http://biochem.ucl.ac 6.UniGene 由NCBI提供

SWISS-PROT/TrEMBL
高度注释(比如蛋白功能描述、结构域结构、转录 后修饰、变异等),冗余程度最低,与其他数据库整合 程度最高。TrEMBL是SWISS-PROT的补充,含有所有 的EMBL核苷酸的翻译产物,但未整合进SWISS-PROT



Protein Information Resource(PIR)
广泛的、注释的、非冗余的蛋白质序列数据库。蛋白信 息资源与慕尼黑蛋白序列信息中心及日本国际蛋白质信息数据 库合作,产生的公共领域中最广泛的熟练注释的蛋白序列数据 库-PIR国际蛋白质序列数据库。

4.2、蛋白质基本理化性质分析
蛋白质的基本性质分析是蛋白质序列分析的基本方 面,包括:
?

? 氨基酸的组成;
? 分子质量; ? 等电点;

? 亲水性和疏水性;
? 信号肽; ? 跨膜区及结构功能域的分析等

蛋白质基本理化性质分析

蛋白质基本理化性质分析
http://www.ebi.ac.uk/Tools/seqstats/emboss_pepstats/

蛋白质基本理化性质分析
http://web.expasy.org/protparam/

http://web.expasy.org/protscale/

4.3、蛋白质序列基序数据库—PROSITE

http://www.expasy.org/prosite

是由有生物学意义的Pattern 和Profile组成,用适当的计
算工具,它可以有助于判断一个新的序列属于哪个家族(如果 存在的话),或含有哪些已知的结构域。

4.4、蛋白质三维结构和相关数据库 1.PDB http://www.rcsb.org/pdb/
是美国Brookhaven实验室的大分子结构数据库,用x射 线晶体学和核磁共振法(NMR)得到的结构数据,其中含有通 过X射线晶体衍射、核磁共振等实验手段测定的生物大分子的 三维结构,主要是蛋白质的三维结构,也包括了核酸、糖类、

蛋白质与核酸复合物的三维结构。PDB数据库已含有约64,623
(2010/4/13)多个结构,90%是蛋白质的结构

观看生物分子3D微观立体结构的软件,可以旋转, 以多个模式观看,并可以存成普通图形文件。

CHIME 2.6 SP6

IE与NetScape浏览器插件,安装后,可以直接用浏览器观看 PDB格式的文件,直接在浏览器中观看3D分子。

MolPOV 2.0.8

是PDB格式至POV格式转化工具,可以将大分子PDB格 式文件转化为POV格式,以便用pov-ray进行三维渲染, 生成质量非常高的分子三维图形。软件有许多选项, 只需设定这些选项,便能生成相应的POV格式文件, 直接调用Pov-Ray软件,生成相应的非常高质量的三维图像。

4.4、蛋白质二级结构数据库
1.DSSP
蛋白质二级结构数据库DSSP(database of secondary structure of protein)是一个关于蛋白质二级结构归属的数据库 ,网址是:http://www.sander.embl-heidelberg.de/dssp/。对生物 大分子数据库PDB中的任何一个蛋白质,根据其三维结构推导出

对应的二级结构,包括蛋白质条目中的每个氨基酸的构象信息如
氢键、转角、主链和侧链二面角,以及对溶剂的暴露等信息。

DSSP还包括一个实用程序,根据蛋白质的三维结构用它就可以计 算一个蛋白质所对应的二级结构。在DSSP数据库中,蛋白质的二级结构 共分7种类型,其编码含义是:H代表a螺旋,E代表b折叠,G和I分别代 表3-螺旋和p螺旋,B代表孤立的b桥,T代表氢键转折,S代表弯曲。

DSSP二级结构实例

2.PredictProtein
蛋白质结构预测服务器,可根据要求的方法对所提交的蛋白质序列 给出蛋白质多重序列对比的结果,预测二级结构、残基可溶性、跨膜螺旋 位置、折叠拓扑类型等。网址:http://www.predictprotein.org。

首先,在SWISS-PROT库中搜索与查询序列相似的序列,用MaxHom
算法构建多序列比对的序表(profile),再在SWISS-PROT中搜索相似的序 表。然后,将MaxHom产生的多序列比对置入一个神经网络,用一套称为

PHD的二级结构预测方法进行预测。PHD不仅预测每个残基的二级结构类
型,还对序列上每个位点的预测可信度给予统计分析。该方法的平均准确 率超过72%;最佳残基预测准确率达90%以上。

5、基因注释与功能分类
Gene Annotation And Functional Classification

?背景
随着后基因组(post-genomics)时代的来临,基因组学的研究重心开始从阐明所有遗 传信息转移到在整体分子水平对功能进行研究。这种转变的一个重要标志是产生了功 能基因组学(functional genomics)。

?任务
功能基因组学的主要任务之一是进行基因组功能注释(genome annotation),了 解基因的功能,认识基因与疾病的关系,掌握基因的产物及其在生命活动中的作用等 。

?意义
快速有效的基因注释对进一步识别基因,研究基因的表达调控机制,研究基因在 生物体代谢途径中的地位,分析基因、基因产物之间的相互作用关系,预测和发现蛋 白质功能,揭示生命的起源和进化等具有重要的意义。

5.1、基因注释数据库
基因注释数据库产生的原因
一、研究人员已经掌握了大量的全基因组数据,同时关于基因、基因产物 以及生物学通路的数据也越来越多,解释生物学实验的结果,尤其从基因组角度, 需要系统的方法。 二、在基因组范围内描述蛋白质功能十分复杂,最好的工具就是计算机程序 ,提供结构化的标准的生物学模型,以便计算机程序进行分析,成为从整体水平系 统研究基因及其产物的一项基本需求。

Gene Ontology Consortium( http://geneontology.org/ )
基因本体数据库是GO组织(Gene Ontology Consortium)在2000年构建的一 个结构化的标准生物学模型,旨在建立基因及其产物知识的标准词汇体系,涵盖了 基因的细胞组分(cellular component)、分子功能(molecular function)、生物 学过程(biological process)。

GO数据库收录的基因组数据列表
?

GO 数据库最初收录的基因信息来源于 3 个模式生 物数据库:果蝇、酵母和小鼠,随后相继收录了 更多数据,其中包括国际上主要的植物,动物和 微生物基因组数据库。 GO术语在多个合作数据库中的统一使用,促进了 各类数据库对基因描述的一致性。

?

GO注释体系特点
?

?

?

GO通过控制注释词汇的层次结构使得研究人员能够从不同层面查询 和使用基因注释信息。 从整体上来看GO注释系统是一个有向无环图(Directed Acyclic Graphs), 包 含 三 个 分 支 , 即 : 生 物 学 过 程 (biological process) , 分 子 功 能 (molecular function)和细胞组分(cellular component)。 注释系统中每一个结点(node)都是基因或蛋白的一种描述,结点之间保 持严格的关系,即“is a”或“part of”。

使用GO数据库
1. 用关键词检索GO数据库
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检索GO数据库通常先进入AmiGO2的首页。在GO数据库中,每条记 录都有一个数据标识号GO:XXXXXX和对应的术语。因此检索时需要 知道待查基因的数字标识号或术语,将它们直接输入框中检索即可。 如 果检 索的基 因或 蛋白质 存在 别名 , 可在 检索框 下勾 选 “gene or proteins”,并在检索框中输入别名检索;“exact match”表示是否完全 匹配,可供选择。

举例
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这里以检索神经源性分化因子6(NEUROD6)为例。在检索框 中输入“NEUROD6”并勾选“gene and products” 运行后所得 基因产物检索结果如图所示。

此图显示了该基因产物的基本信息,包括类型、物种、别名来源和序列

此图显示了该基因产物的术语(term )图,图中记录名称“Term‖是GO 分类,如要查看其分子功能,可点击其中的一条记录“P\C\F‖。

此图上部先对神经源性分化因子6的相关信息做简单描述,中间术语系谱(term lineage)成阶 梯状分布,记录了GO数据库中全部分子功能所处的位置和关系。

点击上图右上方的可视化视图(graph view)就更清晰地显示了分子功能记 录之间构成的复杂网状结构,既有上下隶属关系,也存在平行关系。

2. 用序列检索GO数据库
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对于未知基因名的序列,可以用序列直接检索GO 数据库。点击AmiGO首页上方的“BLAST‖。 界面风格类似于其他数据库BLAST搜索的网页,在检索框中铁如氨基酸或核酸序列,网页能自动识别并相应 地做BLASTP或BLASTX和数据库中的序列比对。 这里以检索RPIA基因的序列为例,如图所示。

京都基因与基因组百科全书
KEGG(http://www.kegg.jp/)

简介
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KEGG:Kyoto encyclopedia of genes and genomes, 是系统分析基因功能、 基因组信息的数据库,它整合了基因组学、生物化学以及系统功能组学 的信息,有助于研究者把基因及表达信息作为一个整体网络进行研究。

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KEGG 提供的整合代谢途径查询十分出色,包括碳水化合物、核苷酸、 氨基酸等代谢及有机物的生物降解,不仅提供了所有可能的代谢途径, 还对催化各步反应的酶进行了全面的注解,包含其氨基酸序列、到PDB

数据库的链接等。此外,KEGG还提供基于Java的图形工具访问基因组图
谱、比较基因组图谱和操作表达图谱,以及其他序列比较、图形比较和 通路计算的工具。因此,KEGG数据库是进行生物体内代谢分析、代谢

网络分析等研究的强有力工具之一。

KEGG存储内容
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KEGG目前共包含了19个子数据库,它们被分类成系统信 息、基因组信息和化学信息三个类别 。
基因组信息存储在 GENES数据库里,包括全部完整的基因组序列和 部分测序的基因组序列,并伴有实时更新的基因相关功能的注释。 KEGG中化学信息的6个数据库被称为KEGG LIGAND数据库,包含 化学物质、酶分子、酶化反应等信息。KEGG BRITE数据库是一个 包含多个生物学对象的基于功能进行等级划分的本体论数据库,它包 括分子、细胞、物种、疾病、药物、以及它们之间的关系。 一些小的通路模块被存储在 MODULE数据库中,该数据库还存储了 其他的一些相关功能的模块以及化合物信息。 KEGG DRUG数据库存储了目前在日本所有非处方药和美国的大部 分处方药品。 KEGG DISEASE是一个存储疾病基因、通路、药物、以及疾病诊断 标记等信息的新型数据库。

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KEGG数据库的注释与检索
KEGG 通 常 被 看 作 是 生 物 系统 的 计 算 机 表 示 , 它囊括了生 物 系 统 中 的各 个 对 象 与 对 象 之 间的 关 系 。 在 分 子 层 面、 细 胞 层 面 、 组织层面都可以 对 数 据 库 进行 检 索 。 每 个 数 据 库中 的 检 索 条 目 按 照 一定 规 律 被 赋 予 一 个 检索 号 , 也 就是 ID 。表中列出了 KEGG 的 13 个 核 心 数 据库的检索号。

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另外一种化学注释的方法是 以小分子化学结构的生物学 意义为特征来实现的。 在 KEGG 数据库中,酶与酶 之间的反应信息以及相关的 化学结构信息分别存储在 KEGG REACTION 数 据 库 和KEGG REPAIR数据库中。 每个化合物的化学结构都被 转 化 为 RDM (atom type changes at R:reaction center D:diffevent atom M:matched atom )模式。

KEGG数据库的注释与检索
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下面以人类编码葡萄糖磷酸变位酶的基因“ PGM1‖为例:首先进入 KEGG首页,在首页顶端的输入框中输入类葡萄糖磷酸变位酶基因名 称“PGM1‖

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点击搜索按钮“ GO‖ 进入查询结果页面,该页面会列出针对基因 “ PGM1‖在KEGG数据库中的搜索结果,除人类外,包含“ PGM1‖ 基因的物种条目也会被列出。

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其中排在第一位的是人类基因
“PGM1‖的相关信息,点击该 条目进入到详细信息页面。

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该页面以表格的形式列出了该 基因有关的详细信息,包括基 因编号,基因的详细定义,所 编码的酶的编号,基因所在通 路,以及序列的编码信息。同 时,在页面的右侧还提供了该 基因在其他分子生物学数据库 的链接,如OMIM、NCBI、 GenBank等。

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通过点击相应的链接,我们可以 进入该基因相应信息的页面。在 pathway 这一栏中列出了该基因 所在的生物学通路,点击编号为 hsa00010(糖酵解/糖异生通路) 的通路,进入到该通路的相应页 面。该编号为 hsa00010 的通路页 面以简单的几何图形显示出了糖 酵解/糖异生相关生物过程。图中 红色的方框即为基因“PGM1‖所 编码的酶,以此就可以通过该酶 所在位置以及通路的拓扑结构来 综合分析基因。 此外,可以通过页面顶部的下拉 列表框来选择该通路在其他物种 中的信息,也可以通过该列表框 的选择来查看相关的基因、酶、 反应、化合物等相关通路信息。

KEGG数据库的改进与更新
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KEGG PATHWAY还存储了一些人类疾病通路数据,这些疾病通路被 分为六个子类:癌症、免疫系统疾病、神经退行性疾病、循环系统疾病、 代谢障碍、传染病循环系统疾病。 KEGG DRUG数据库也在不断地完善,其中的药物数据几乎涵盖了日本 的所有非处方药和美国的大部分处方药品。DRUG 是一个以存储结构为 基础的数据库,每条记录都包含唯一的化学结构以及该药物的标准名称, 以及药物的药效、靶点信息、类别信息等。药物的靶点通过 KEGG PATHWAY查询,药物的分类信息是KEGG BRITE数据库的一部分,通 过药物的标准名称可以找到该药物的商品名,还可以找到药物销售的标 签信息。此外,DRUG还包括一些天然的药物和中药的信息,有些药物 被日本药典所收录。

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KEGG数据库的改进与更新
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为了满足日益增长的科学研究需求,KEGG数据库在最近几年里不断 扩充,新增加的50多个通路使KEGG PATHWAY数据库更加完善。这 50多个新增加的通路包括信号传导通路、细胞生物过程通路和人类疾 病通路等。 KEGG对通路数据新增了两个补充内容:第一个补充是一张全局通路 图,这张全局通路图是通过手工拼接 KEGG的 120多个现存通路图生 成的,存储为SVG文件。另一个补充内容是KEGG MODULE数据库, 这是一个收集了通路模块以及其他一些功能单元的新型数据库,功能 模块是在KEGG子通路中被定义为一些小的片段,通常包括几个连续 的反应步骤、操纵子、调控单元,以及通过基因组比对得到的系统发 生单元和分子的复合物等。

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基因集功能富集分析
Gene Set Enrichment Analysis
进行基因集功能富集分析的原因
一组基因直接注释的结果是得到大量的功能结点,这些功能具有概 念上的交叠现象,导致分析结果冗余,不利于进一步的精细分析,所以 研究人员希望对得到的功能结点加以过滤和筛选,以便获得更有意义的

功能信息。

富集分析意义
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富集分析方法通常是分析一组基因在某个功能结点上是否 过出现(over-presentation)。这个原理可以由单个基因的注 释分析发展到大基因集合的成组分析。 由于分析的结论是基于一组相关的基因,而不是根据单个 基因,所以富集分析方法增加了研究的可靠性,同时也能 够识别出与生物现象最相关的生物过程。

常用富集分析软件
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基于不同的算法原理,可以将目前的常用富集分析工具分为三类:单 一富集分析(singular enrichment analysis),基因集富集分析(gene set enrichment analysis ) , 模 块 富 集 分 析 ( modular enrichment analysis)。

富集分析应用实例
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这里以目前应用较为广泛的 DAVID 为例对基因集进行具体分析。 DAVID 是一个综合工具,不仅提供基因富集分析,还提供基因间 ID
的转换、基因功能的分类等。

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点击“Start Analysis‖后,第一步为提交基因集,选择基因标识名和 基因集类型;第二步得到注释结果摘要,包括多种注释数据;然后选 择感兴趣的注释内容得到富集分析结果。

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这里以KEGG通路的富集分析为例。提交之后的结果如图,可以看到, 对提交的基因集做富集分析,找到 5个具有显著性的通路。这里的“ PValue‖是通过Fisher精确检验得到的 P值,“ Benjamini‖ 指的是本杰明 假阳性率校正方法。

人民卫生出版社8年制及7年制临床医学等专业用《生物信息学》

基因功能预测
Gene Function Prediction

基因功能预测算法
近来已经发展了很多基于GO数据库或KEGG数据库的方法,利用 高通量的基因表达和蛋白质互作数据进行功能预测,其中一些新开发的 方法试图整合多种数据类型,通过构建功能相关网络的方式预测基因功

能。

当前基于GO或KEGG的基因功能预测策略
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首先,从总体上宏观地概括抽取信息,如不同样本间、不同时间点间 全部差异基因; 其次,通过GO或KEGG分析,即从GO分类结果找到实验涉及的显著 功能类别或将差异基因映射到通路中,根据基因在通路中的位置及表 达水平的变化算出受影响显著的通路,从而预测未知的基因功能等。

一、基于GO的基因功能预测
1. 对差异表达基因进行功能预测
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在基因芯片的数据分析中,研究者可以找出哪些差异表达基因属于一 个共同的GO功能分支,并用统计学方法检验结果是否具有统计学意义, 从而得出差异表达基因主要参与了哪些生物功能。 目前,利用相互作用网络进行功能注释主要有两种方法,即直接注释 方法(direct annotation schemes)和基于模块的方法(module assisted schemes)。

2. 蛋白质互作网络用于基因功能预测
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3. 利用GO体系结构比较基因功能
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通常认为如果两个基因产物的功能相似,那么它们的表达也就相近, 同时它们在 GO中注解的结点就相似,所以只要能找出 GO中结点对的 相似度,就可以近似估计两基因表达的相似度,从而判断两基因产物 的功能的相似度。

基于KEGG的基因功能预测
通路分析是现在经常 被使用的芯片数据基因功 能分析法。与 GO分类法( 应用单个基因的 GO分类信 息)不同,通路分析法利 用的资源是许多已经研究 清楚的基因之间的相互作 用,即生物学通路。研究 者可以把表达发生变化的 基因集导入通路分析软件 中,进而得到变化的基因 都存在于哪些已知通路中 ,并通过统计学方法计算 哪些通路与基因表达的变 化最为相关。

常用基因功能预测软件

举例
利用Onto-Express预测基因功能 ? Onto-Express 是 Wayne State University 开 发 的 Onto-Tools 软件包中的一个表达谱数据分析工具, 利用Gene Ontology中的数据信息对基因的功能进 行分析,可以免费下载该软件。

1. 数据输入 ? 下面通过提供的测试数据阐述Onto-Express的使用方法,该芯片的测试数据 可在http://www.ebi.ac.uk/~jane/TestData/下载,输入数据为total和under.over, 输入数据为文本格式,包含accession numbers, cluster identifiers 或 probe identifiers。进入Onto-Express的输入窗口,如图所示:

2. 结果页面 ? 选择“Tree View‖,将显示GO的树状图,可以单击收缩或展开显著 term的信息。GO term上的黑体字是输入的上调或下调基因集合注释 到该term上的数目。P值是该结点含有上调或下调基因的数目大于随 机期望的概率。


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基因注释与功能分类是功能基因组学和计算系统生物学的重要基础。 重点介绍了Gene Ontology(GO)数据库 和 Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG)数据库。分别从基因功能注释和通路 注释两个层面阐述功能注释与分类。

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随着功能基因组学在人类复杂疾病研究中应用的逐步深入,基因功能 注释的尺度也逐步从单基因注释发展到多基因注释和通路(或特定功 能 的 基 因 集 合 ) 注 释 。 基 于 GO 和 KEGG 发 展 起 来 的 David 、

GOEAST 、 GOSim 、 KEGGSpider 、 KEGGArray 、 PathwaryMiner
等软件从不同角度实现注释、富集分析和功能预测,方便临床医学工 作人员对感兴趣的基因或基因组进行研究。

致谢
感谢同仁人们的杰出工作,才会有今天这个PPT讲座的实现!

实验室主页:http://bioinf.njnu.edu.cn/

专业的抗体顾问----巴傲得

谢谢大家!

敬请批评斧正!


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