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雄激素对SAMP8小鼠学习记忆能力及海马神经元的影响_图文

第 39 卷   3 期 第 2008 年 6 月

解      剖 学 报
ACTA ANATOMICA SINICA

雄激素对 SAMP8 小鼠学习记忆能力及 海马神经元的影响
崔慧先   李莎   顾平   石葛明
1 1 2 13

  [ 摘要 ]   目的   探讨雄激素对 SAMP8 小鼠学习记忆能力及海马 CA1 区神经元的影响 。方法  7 月龄雄性 β 15d) 。雄激素补充治疗 45d 后 ,通过 Morris 水迷宫观察小鼠学习记忆能力 ; 用苏木素伊红染色 ,A 免疫组织化学及 图像分析观察海马 CA1 区神经元的变化 。结果   1Morris 水迷宫中 ,去势组定位航行试验潜伏期明显长于其他组 1 色深 ,其数量及吸光度 ( A ) 明显高于其他组 ( P < 0105) 。结论   去势后 ,雄激素缺乏可导致学习记忆能力下降 ,海马 神经元严重损伤 ,雄激素补充治疗可减轻神经元损伤 ,改善学习和记忆能力 。
+

EFFECTS OF AND RO GEN ON L EARNING AND MEMORY ABIL ITY AND HIPPOCAMPUS NEURONS IN SAMP8 MOUSE
( 11Department of Anatomy , Hebei Medical University , Shijiazhuang  050017 , China ;
1 1 2 1 CUI Hui2xian ,LI Sha , G Ping ,SHI Ge2ming 3 U

   男性增龄过程中 , 由于睾丸合成雄激素功能逐
[ 收稿日期 ]   2007209217  [ 修回日期 ]   2007211208 [ 基金项目 ]   河北省自然科学基金 (301359) 资助

) [ 作者简介 ]   崔慧先 (1959 — , 男 ( 汉族) , 河北省保定市人 , 医

通讯作者 ( To whom correspondence should be addressed)
E2mail : shigm123 @1261com Tel : (0311) 86265503

operation control group ( P > 0105) . 21 With HE staining , neurons in hippocampal CA1 region of castrated group were found with

( 15d testosterone undecanoate ( TU) was 3714mgΠ kg? ) . The capability of learning and memory was observed 45 days later through latency of castrated group were significantly prolonged ( P < 0105 ) . And the times of spanning flat roof decreased ( P < 0105 ) . hippocampal neurons. Androgen replacement can lessen the injury and improve the learning and memory ability. SAMP8 mouse
学博士 ,教授 。

the Morris water maze ( MWM) test and the change of neurons in hippocampal CA1 region was detected and analyzed by HE staining ,immunohistochemal method and computer pathological image analysis system. Results   1 In the MWM test , the escape 1 [ Key words]   Castration ; Androgen ; Hippocampal CA1 region ; Morris water maze ( MWM) ; Immunohistochemistry ;

β 计学意义 ( P > 0105) 。21 去势组海马 CA1 区弥漫性空泡变性 ,细胞排列疏松 、 紊乱 ,核深染 、 固缩 ;A 阳性神经元染
[ 关键词 ]   去势 ; 雄激素 ; 海马 CA1 区 ;Morris 水迷宫 ; 免疫组织化学 ;SAMP8 小鼠

region in senescence accelerated mouse prone strain 8 ( SAMP8 ) . Methods  Thirty 72month2old male SAMP8 were randomly Π

( SAMP8 小鼠 30 只 ,随机分为假手术组 、 去势组及去势 + 雄激素补充治疗组 。十一酸睾酮 ( TU) 剂量为 3714mgΠ kg? divided into sham2operation control group , castrated group and androgen replacement therapy after castration group . The dose of diffused vacuolar degeneration , and sparse and disordered cellular arranpement. The cell nucleuses were karyochrome and

β karyopycnosis. The number and optical density of A immune positive neurons were markedly higher than those of other groups( P

Testosterone replacement therapy can improve the learning and memory ability. There was no significant difference from sham 2

( P < 0105) ,探索实验跨越平台次数减少 ( P < 0105) 。TU 补充治疗能改善学习记忆能力 ,与假手术组比较差异无统

< 0105) . Conclusions   Androgen deficiency after castraton results in the decreased learning and memory ability and injury in

? 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.

[ 中图分类号 ]   Q57911 1  [ 文献标志码 ]    [ 文章编号 ]   A 052921356 (2008) 032365

[ Abstract ]   Objective   o explore the effect of androgen on learning and memory ability and neurons in hippocampal CA1 T

(11 河北医科大学解剖学教研室 ,石家庄   050017 ; 21 河北省脑老化与认知神经科学实验室 ,石家庄   050031)
21Brain Ageing and Cognitive Neuroscience laboratory of Hebei Province , Shijiazhuang  050031 , China)

Vol139 ,No13 365   Jun. 2008 ? ?

渐衰退 ,体内睾酮水平降低或者靶器官对睾酮敏感 性降低 ,而出现一系列临床症状 ,称为中老年男子雄 [1 ] 激素部分缺乏综合征 ( PADAM) 。记忆认知功能减 退常是 PADAM 的症状之一 , 提示老年男性认知功 能的减退可能与雄激素水平下降有关 。在部分临床 调查研究中发现 ,阿尔茨海默病 (AD) 患者血清睾酮 较正常老年男性明显降低 , 从而更加引起人们对性
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? ? 366  

            解 剖 学 报

39 卷 ,3 期

给药后 ,在迷宫实验室环境下饲养 2d 。训练在 每天上午 8 ∶ ~ 12 ∶ 间进行 。定位航行试验 : 将 00 00 Morris 水迷宫 ( 安徽淮北正华生物仪器设备有限公 司) 均分为 4 个象限 , 平台放入其中 1 个象限中 ( 在 训练 的 5d 中 位 置 保 持 不 变 ) , 距 水 面 1cm , 水 温
21 ℃。小鼠自第 1 象限中点面向池壁入水 , 视频采 集系统 ( SL Y WMS1132Morris 水迷宫应用软件 ) 跟踪 2

11 实验动物和分组

每组各 10 只 。选取 10 只雄性 SAMR1 小鼠作为同 源正常对照组 ( 简称 R1 组) 。实验动物由香港中文 大学医学院解剖学系姚大卫教授惠赠 。 21 模型制作及给药方法 去势 组 和 雄 激 素 组 : 用 6 % 水 合 氯 醛 ( 015mlΠ ) 腹腔注射麻醉后 , 常规消毒阴囊 , 左手两手指 100g 固定睾丸 ,在中隔旁阴囊上各切开一小口 ,将睾丸挤 出并切除 ,消毒皮肤 。术后给予青霉素预防感染 ; P8 组 : 仅将阴囊皮肤切开再缝合 ,不伤及睾丸 。雄激素 组于去势术 1 周后肌肉注射十一酸睾酮 ( testosterone undecanoate ,TU ,浙江仙居制药股份有限公司 ) , 根据 药品说明及动物间等效剂量换算关系 , 注射生理剂 ( 15d 量为 3714mgΠ kg? ) ; 其余各组注射等量无菌芝麻 油 ,注射 3 次 ,共 45d 。 31 Morris 水迷宫试验 并记录找到平台所需时间 ( 潜伏期 : s) 。允许在 120s 内找到平台 , 找到后在平台上保持 20s 。若在 120s 内找不到 ,则将小鼠引导到平台上并保持 20s 。按照

上述方法每天每只小鼠在 4 个象限依次训练 1 次 。 5d 后撤掉平台进行探索试验 ,记录小鼠 120s 内跨越 平台的次数 。 41 标本处理及切片观察 Morris 水 迷 宫 试 验 后 , 016 % 水 合 氯 醛 ( 015mlΠ 100g) 腹腔注射麻醉小鼠 , 快速开胸暴露心脏 , 将输

激素与 AD 关系的研究兴趣 。但有关雄激素对认知 功能影响的研究尚处于起步阶段 , 且研究报道侧重 于临床 ,缺乏统一的诊断标准和疗效评定标准 。本 实验通过观察去势对雄性 SAMP8 小鼠行为学的影 响 ,海马 CA1 区锥体细胞形态学变化和β 2淀粉样蛋 β 白 (A ) 沉积的影响以及雄激素补充治疗的效果 , 为 阐明雄激素与学习认知的关系提供理论和形态学依 据。

液针刺入左心室 ,同时剪开右心耳 ,先灌注生理盐水 50ml ,再灌注 4 %多聚甲醛固定液 150ml , 开颅取脑 并用上述固定液固定 。常规脱水 、 、 、 。 透明 浸蜡 包埋 自上丘至视交叉节段由头侧向尾侧行冠状连续切 μ μ 片 ,片厚 5 m 。每隔 50 m 连续取切片 2 张 , 分别裱 于涂有多聚赖氨酸的载玻片上 ,制备两套切片 。( 1) 取 1 套切片进行苏木素伊红染色 ,观察海马 CA1 区 形态结构改变 。 ( 2 ) 另 1 套切片按照 SABC 法进行 β β 抗 A 免疫组织化学染色 ( 兔抗小鼠 A 抗体 、 即用型
SABC 免疫组织化学试剂盒和 DAB 试剂盒均为武汉

材料和方法

选用健康雄性 7 月龄快速老化 SAMP8 小鼠 30 只 ,体重 28~32g ,饲养于正常温控 、 光照 、 自由饮水 摄食条件下 。随机分为假手术对照组 ( 简称 P8 组) 、 去势组 、 去势 + 雄激素补充治疗组 ( 简称雄激素组) ,

博士德公司产品 , 抗体工作浓度 1 ∶ ) , 苏木素复 100 染 ,脱水 、 透明 、 封片 。用 PBS 代替一抗作阴性对 β 照 。观察海马 CA1 区 A 阳性神经元的细胞形态 , β 400 倍光镜下用测微尺计数 1mm 区域内 A 阳性细 胞数目 ,并利用 HPIAS21000 高清晰度彩色病理图文 分析系统 ( 西安华海医疗信息技术股份有限公司) 对 β A 阳性细胞数量和吸光度 ( 每张切片以不着色纤维
51 统计处理

处的吸光度值作为背景值 , 测量区的吸光度值减去 背景值作为平均吸光度值 ) 进行分析 。每只鼠共分 析 5 张切片 。 采用 SPSS1110 软件对 Morris 水迷宫试验数据 β 和海马 CA1 区 A 阳性神经元数量及平均吸光度进 行方差分析 , 差异显著时进行组间 SN K2 q 检验 , 并 β 对 Morris 水迷宫试验数据与 A 阳性神经元数量进

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行多元相关分析 。数据以均值 ± 标准差表示 , P < 0105 为有统计学意义 。





11 Morris 水迷宫实验

数为 3138 ± 194 ,少于 P8 组 7196 ± 112 和雄激素组 1 2 ( P < 0105) ; P8 组和雄激素组比较 , 差异 7127 ± 148 2 无统计学意义 ( P > 0105) 。见表 1 。 21 海马 CA1 区形态结构的改变 R1 组海马 CA1 区结构正常 ,神经元排列紧密整 齐 ,层次清楚 , 有 4~6 层细胞 , 细胞核呈圆形 , 大而 规则 ,核仁清晰 。P8 组神经元排列较疏松紊乱 , 细 胞层数减少 。去势组海马 CA1 区神经元弥漫性空 泡变性 ,细胞排列疏松 、 紊乱 ,细胞数量明显减少 ,细 胞肿胀 ,核深染 、 固缩现象明显 。雄激素组神经元病 理改变较去势组有明显改善 ( 图 1) 。
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定位航行训练 :R1 组小鼠结果明显好于其他各 组 ( P < 0101) ; 去势组潜伏期高于 P8 组和雄激素组 ( P < 0105) ; P8 组和雄激素组比较差异无统计学意 义 ( P > 0105) 。探索实验 : R1 组小鼠跨越平台次数 明显多于其他各组 ( P < 0101 ) ; 去势组跨越平台次

Vol. 39 ,No. 3

崔慧先等 . 雄激素对 SAMP8 小鼠学习记忆能力及海马神经元的影响 表1  各组小鼠定位航行实验平均逃避潜伏期和探索试验跨越平台次数

? ? 367  

Table 1   Average escape latencies in plase navigation test and the times of crossing platform in exploring test among groups
组别
group R1 组 ( R1 group) P8 组 ( P8 group)

定航第 1 天 (s)
first day 75178 ± 136 17 98164 ± 122 3 17

定航第 3 天 (s)
fecond day 61172 ± 143 15 88134 ± 151 3 12 91136 ± 148 3 12

定航第 5 天 (s)
fifth day 42169 ± 156 14 79138 ± 157 3 12 80164 ± 115 3 10

跨越平台次数 ( n) the times crossing platform
12154 ± 135 3 7196 ± 112 3 2 3138 ± 194 3 1 7127 ± 148 3 2

去势组 (castrated group) 雄激素组 ( TU group)

  3 与 R1 组比较 (Compared with R1 group) , P < 0101 ; ☆与 P8 组比较 (Compared with P8 group) , P > 0105 ; △与 P8 组和雄激素组比较 (Compared with P8 group and TU group) , P < 0105

114127 ± 138 3 16 103132 ± 157 3 14

△ ☆

110120 ± 174 3 17

△ ☆

105157 ± 123 3 18

△ ☆

△ ☆

μ 图1  雄激素对 SAMP8 小鼠海马 CA1 区神经元的影响 。A. R1 组 ; B. P8 组 ; C. 去势组 ; D. 雄激素组 。HE 染色 ,标尺示 100 m      μ 图2  雄激素对 SAMP8 小鼠海马 CA1 区神经元的影响 。A. R1 组 ; B. P8 组 ; C. 去势组 ; D. 雄激素组免疫组织化学染色 , 标尺示 100 m Fig. 1  Effects of androgen on neurons in hippocampal CA1 region in SAMP8 Mouse. μ A , R1 group ; 1B ,P8 group ;1C ,castrated group ;1D ,androgen group . HE staining. Bar = 100 m Fig. 2  Effects of androgen on neurons in hippocampal CA1 region in SAMP8 Mouse. μ 2A ,R1 group ; 2B , P8 group ; 2C , castrated group ; 2D , androgen group . Immunohistochemal staining. Bar = 100 m

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            解 剖 学 报

39 卷 ,3 期

β A 阳性细胞数及吸光度进行测定 , 结果显示 : 与 R1 β 组相比 ,其他各组 A 阳性细胞数及吸光度均显著增 β 高 ( P < 0101 ) ; 去 势 组 A 阳 性 细 胞 数 ( 311558 ± β 组 A 阳性细胞数 ( 171274 ±31612 、 1146 ±31831 ) 19 和吸光度 ( 01268 ± 1015 、1281 ± 1018) ( P < 0105) ; 0 0 0 P8 组和雄激素组比较 , 差异无统计学 意 义 ( P >
β 表2  各组小鼠海马 CA1 区 A 阳性细胞数量和吸光度 ( A )
只数
n

positive cell in hippocampal CA1 region among different groups
组别
group

31 免疫组织化学染色结果 0105) 。见表 2 ,图 2 。
R1 组 ( R1 group) P8 组 ( P8 group) 10 10 10 10

β A 阳性神经元的免疫反应产物呈棕黄色 , 主要

位于胞浆和突起 。细胞大小不等 ,多数为梭形 、 锥体 β 形和多边形 。R1 组海马 CA1 区 A 极少表达 。P8 β 组存在一定数量染色较淡的 A 阳性神经元 。去势 组受累严重 ,着色较深 , 部分聚集在一起 , 形成老年 β 斑 。雄激素组 A 沉着较去势组明显减少 。对各组

痴呆缓慢发病的临床过程相比 , 目前还难以观察到 其对认知功能可能带来的影响 。 快速老化小鼠 ( SAM) 包括 SAMP 和 SAMR 两种 品系 ,其中 SAMP8 小鼠表现为随年龄增长而发生的 学习记忆力减退 , 认知功能障碍及与 AD 患者类似 的脑部病理改变 , 是目前研究 AD 较理想的自然发 [2 ] [3 ] 病模型 。Foold 等 研究发现 ,12 月龄 SAMP8 小 鼠血清总睾酮较 4 月龄下降了 71 % ,而 SAMR1 小鼠 只下降了 26 % ,并认为 SAMP8 小鼠认知功能的减退 是老龄和睾酮水平下降相互作用的结果 。基于前人 的研究 ,我们选用雄性 SAMP8 小鼠为研究对象 , 采 用经典的检测啮齿类动物学习记忆能力的 Morris 水 迷宫实验来观察雄激素水平与学习记忆的关系 。研 究发现 ,去势使小鼠逃避潜伏期增加 ,令原本痴呆的 小鼠学习记忆能力进一步下降 。去势小鼠在补充雄 激素后逃避潜伏期缩短 , 提示学习记忆能力有所改 善 ,减轻了内源性雄激素下降对学习记忆功能的损 害 。在探索试验过程中 , 去势组小鼠的游泳轨迹多 为绕池边作环池游泳 ,少有在池中作穿梭样游泳 ,且 无目的性 。补充雄激素后 , 小鼠穿越原平台位置次 数增加 ,提示雄激素明显改善了因其缺乏而致的空 间记忆保持能力的下降 ( 记忆再现过程) 。这与以往 大多数有关睾酮替代治疗后 , 认知功能获得不同程 [4~7 ] 度改善的研究报道一致 。但也有部分研究报道 [8 ,9 ] 未证实其作用 。这可能是由于样本量 ,鉴定技术 条件 ,混杂因素影响等多方面因素所致 。 大量研究资料证实 , 学习记忆能力与海马结构 有关 ,而 CA1 区又是学习记忆 、 信息处理及信号传 [10 ] 递的重要部位 。目前国外有关雄激素缺乏致小 鼠海马结构改变的实验报道较少 , 国内尚无报道 。 本实验结果显示 ,SAMP8 小鼠睾丸切除后内源性雄 激素阻断 , 雄激素水平剧降 , 海马 CA1 区病理性改 β 变严重 , A 阳性神经元胞浆和突起着色较深 , 数量 明显增多且平均吸光度亦高于其他各组 。说明雄激 β 素缺乏导致海马结构内 A 沉着增加 ; 而补充雄激素 β 能改善病理损伤 ,减少 A 的生成 , 但与假手术对照 组无明显差别 。对学习记忆指标和病理改变进行相 关分析的数据显示 ,两者密切相关 ,证实学习记忆能 力与海马 CA1 区关系密切 。本研究结果表明 ,雄激 素缺乏使原本的痴呆病理损伤进一步加重 , 雄激素 补充治疗起到了明显的改善作用 。此外雄激素对 β A 代谢的影响可能是其发挥神经保护作用的重要 机制之一 。 雄激素防治 AD 可能与下列因素有关 :11 睾酮 在脑内局部通过芳香化酶转化为雌二醇后间接发挥 [11 ] 作用 ; 21 促进神经突触生长和重塑 , 增加突触棘 [12 ] [13 ] β 的密度 ; 31 减少 A 的沉积 ; 41 有助于胆碱能
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41724) 及吸光度 ( 01382 ± 1023) 高于 P8 组和雄激素 0
β Table 2  The numbers and average optical density of A immune
β阳性细胞数量 A β the numbers of A immune positive cell
171274 ± 1612 3 3 311558 ± 1724 4 191146 ± 1831 3 3 51356 ± 1038 1

吸光度 ( A )
absordence

去势组 (castrated group) 雄激素组 ( TU group)

  3 与 R1 组比较 (Compared with R1 group) , P < 0101 ; ☆与 P8 组 比较 (Compared with P8 group) , P > 0105 ; △ 与 P8 组和雄激素组比较 (Compared with P8 group and TU group) , P < 0105

β 41 Morris 水迷宫试验数据与 A 阳性神经元数量多 β 水迷宫实验跨越平台次数与免疫组织化学 A 阳性 细胞数均呈负相关 , Pearson 相关系数分别为 : r = 均为 P < 0105 。
01884 , r = 01867 , r = 01916 , r = 01882 , 显著性检验
Pearson 相关系数分别为 : r = 01875 , r = 01883 , r =

元相关分析结果 Morris 水迷宫实验定位航行训练第 1d 、 3d 、 第 第 β 阳性细胞数均呈正相关 , 5d 与免疫组织化学 A

01912 , r = 01867 , 显著性检验均为 P < 0105 ;Morris





老年男性伴随生殖衰老所发生的雄激素减少不

仅导致生殖功能减退 , 也与骨质疏松 , 肌力下降 , 动

脉粥样硬化 ,AD 等相关 。但是睾酮随年龄变化的个 体差异非常大 ,并不是所有老年男性都会出现具有 临床意义的睾丸功能减退 。近来 , 雄激素与老年男 性认知功能的关系备受关注 , 但由于男性的生殖功 能不像女性那样有明确的终止界限 , 且雄激素用于 临床替代治疗试验的研究时间远落后于雌激素 , 与

3 △ ☆

? 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.

01135 ± 1012 0

01268 ± 1015 3 0 01382 ± 1023 3 0 01281 ± 1018 3 0

△ ☆

Vol. 39 ,No. 3
[14 ]

崔慧先等 . 雄激素对 SAMP8 小鼠学习记忆能力及海马神经元的影响

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神经元的生长和存活 ; 51 调节载脂蛋白 E (ApoE) [15 ] 的表达 ; 61 雄激素受体 (AR) 第一外显子 CAG 多 [16 ] 态性 : CAG 重复序列减少是 AD 潜在的危险因素 等 。尽管雄激素改善认知功能的机制尚未完全明 确 ,且单纯补充雄激素并不能解决 AD 的全部问题 , 其补充治疗的利弊仍处于争议之中 , 但现有的资料 大多数表明 ,雄激素可以改善学习认知能力 。结合 本实验的结果 ,我们认为 ,男性痴呆患者血清雄激素 水平较正常老年男性明显下降这一现象可能是痴呆 伴发的表现之一 ,或者与其病情加重有关 。 参 考 文 献
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