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中华人民共和国卫生部
第 79 号



《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》已于 2010 年 10 月 19 日经卫生部 部务会议审议通过,现予以发布,自 2011 年 3 月 1 日起施行。

部 长 陈 竺 二○一一年一月十七日 第一章 总 则 第一条 为规范药品生产质量管理,根据《中华人民共和国药品管理法》、 《中华人民共和国药品管理法实施条例》,制定本规范。 第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的 所有因素,包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。 第三条 本规范作为质量管理体系的一部分, 是药品生产管理和质量控制的基 本要求,旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等 风险,确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 第四条 企业应当严格执行本规范, 坚持诚实守信, 禁止任何虚假、 欺骗行为。 第二章 质量管理 第一节 原 则 第五条 企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标,将药品注册的有 关安全、有效和质量可控的所有要求,系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、 贮存、发运的全过程中,确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。 第六条 企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标,不同层次的人员 以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。 第七条 企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备,为实 现质量目标提供必要的条件。 第二节 质量保证 第八条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统, 同时建立完整的文件体系,以保证系统有效运行。 第九条 质量保证系统应当确保: (一)药品的设计与研发体现本规范的要求; (二)生产管理和质量控制活动符合本规范的要求; (三)管理职责明确;
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(四)采购和使用的原辅料和包装材料正确无误; (五)中间产品得到有效控制; (六)确认、验证的实施; (七)严格按照规程进行生产、检查、检验和复核; (八)每批产品经质量受权人批准后方可放行; (九)在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施; (十)按照自检操作规程,定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。 第十条 药品生产质量管理的基本要求: (一)制定生产工艺,系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的 产品; (二)生产工艺及其重大变更均经过验证; (三)配备所需的资源,至少包括: 1.具有适当的资质并经培训合格的人员; 2.足够的厂房和空间; 3.适用的设备和维修保障; 4.正确的原辅料、包装材料和标签; 5.经批准的工艺规程和操作规程; 6.适当的贮运条件。 (四)应当使用准确、易懂的语言制定操作规程; (五)操作人员经过培训,能够按照操作规程正确操作; (六)生产全过程应当有记录,偏差均经过调查并记录; (七)批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史,并妥善保存、便 于查阅; (八)降低药品发运过程中的质量风险; (九)建立药品召回系统,确保能够召回任何一批已发运销售的产品; (十)调查导致药品投诉和质量缺陷的原因,并采取措施,防止类似质量缺 陷再次发生。 第三节 质量控制 第十一条 质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等,确 保物料或产品在放行前完成必要的检验,确认其质量符合要求。 第十二条 质量控制的基本要求: (一)应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员,有效、可靠地 完成所有质量控制的相关活动; (二)应当有批准的操作规程,用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装 产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察,必要时进行环境监测, 以确保符合本规范的要求; (三)由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待
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包装产品和成品取样; (四)检验方法应当经过验证或确认; (五)取样、检查、检验应当有记录,偏差应当经过调查并记录; (六)物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检 验,并有记录; (七)物料和最终包装的成品应当有足够的留样,以备必要的检查或检验; 除最终包装容器过大的成品外,成品的留样包装应当与最终包装相同。 第四节 质量风险管理 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式, 对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估,以保证产品质量。 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当 与存在风险的级别相适应。 第三章 机构与人员 第一节 原 则 第十六条 企业应当建立与药品生产相适应的管理机构,并有组织机构图。 企业应当设立独立的质量管理部门,履行质量保证和质量控制的职责。质量 管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。 第十七条 质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动,负责审核所有与 本规范有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。 第十八条 企业应当配备足够数量并具有适当资质(含学历、培训和实践经 验)的管理和操作人员,应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不 得遗漏,交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。 所有人员应当明确并理解自己的职责,熟悉与其职责相关的要求,并接受必 要的培训,包括上岗前培训和继续培训。 第十九条 职责通常不得委托给他人。确需委托的,其职责可委托给具有相 当资质的指定人员。 第二节 关键人员 第二十条 关键人员应当为企业的全职人员,至少应当包括企业负责人、生 产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。 质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受 权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责,不受企业负责 人和其他人员的干扰。 第二十一条 企业负责人 企业负责人是药品质量的主要责任人,全面负责企业日常管理。为确保企业 实现质量目标并按照本规范要求生产药品,企业负责人应当负责提供必要的资源,
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合理计划、组织和协调,保证质量管理部门独立履行其职责。 第二十二条 生产管理负责人 (一)资质: 生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职 称或执业药师资格),具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验,其中 至少有一年的药品生产管理经验,接受过与所生产产品相关的专业知识培训。 (二)主要职责: 1.确保药品按照批准的工艺规程生产、贮存,以保证药品质量; 2.确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程; 3.确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门; 4.确保厂房和设备的维护保养,以保持其良好的运行状态; 5.确保完成各种必要的验证工作; 6.确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训,并根据实际需要调 整培训内容。 第二十三条 质量管理负责人 (一)资质: 质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职 称或执业药师资格),具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验,其中 至少一年的药品质量管理经验,接受过与所生产产品相关的专业知识培训。 (二)主要职责: 1.确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的 要求和质量标准; 2.确保在产品放行前完成对批记录的审核; 3.确保完成所有必要的检验; 4.批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程; 5.审核和批准所有与质量有关的变更; 6.确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理; 7.批准并监督委托检验; 8.监督厂房和设备的维护,以保持其良好的运行状态; 9.确保完成各种必要的确认或验证工作,审核和批准确认或验证方案和报告; 10.确保完成自检; 11.评估和批准物料供应商; 12.确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查,并得到及时、正确的处理; 13.确保完成产品的持续稳定性考察计划,提供稳定性考察的数据; 14.确保完成产品质量回顾分析; 15.确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训,并 根据实际需要调整培训内容。
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第二十四条 生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责: (一)审核和批准产品的工艺规程、操作规程等文件; (二)监督厂区卫生状况; (三)确保关键设备经过确认; (四)确保完成生产工艺验证; (五)确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训,并根 据实际需要调整培训内容; (六)批准并监督委托生产; (七)确定和监控物料和产品的贮存条件; (八)保存记录; (九)监督本规范执行状况; (十)监控影响产品质量的因素。 第二十五条 质量受权人 (一)资质: 质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职称或 执业药师资格),具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验,从事过药 品生产过程控制和质量检验工作。 质量受权人应当具有必要的专业理论知识,并经过与产品放行有关的培训, 方能独立履行其职责。 (二)主要职责: 1.参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反 应报告、产品召回等质量管理活动; 2.承担产品放行的职责,确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、 药品注册要求和质量标准; 3.在产品放行前,质量受权人必须按照上述第 2 项的要求出具产品放行审核 记录,并纳入批记录。 第三节 培 训 第二十六条 企业应当指定部门或专人负责培训管理工作,应当有经生产管 理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划,培训记录应当予以保 存。 第二十七条 与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训,培训的内 容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外,还应当有相关 法规、相应岗位的职责、技能的培训,并定期评估培训的实际效果。 第二十八条 高风险操作区(如:高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料 的生产区)的工作人员应当接受专门的培训。 第四节 人员卫生 第二十九条 所有人员都应当接受卫生要求的培训,企业应当建立人员卫生
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操作规程,最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。 第三十条 人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的 内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业 应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。 第三十一条 企业应当对人员健康进行管理,并建立健康档案。直接接触药 品的生产人员上岗前应当接受健康检查,以后每年至少进行一次健康检查。 第三十二条 企业应当采取适当措施,避免体表有伤口、患有传染病或其他 可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。 第三十三条 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区,特 殊情况确需进入的,应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。 第三十四条 任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、 式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。 第三十五条 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。 第三十六条 生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食,禁止存放食品、饮料、 香烟和个人用药品等非生产用物品。 第三十七条 操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装 材料和设备表面。 第四章 厂房与设施 第一节 原 则 第三十八条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生 产要求,应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错,便于清洁、操 作和维护。 第三十九条 应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址,厂房所处的环境 应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。 第四十条 企业应当有整洁的生产环境;厂区的地面、路面及运输等不应当 对药品的生产造成污染;生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理,不得 互相妨碍;厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。 第四十一条 应当对厂房进行适当维护,并确保维修活动不影响药品的质量。 应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。 第四十二条 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风,确保生产和贮存 的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。 第四十三条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进 入。应当采取必要的措施,避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物 料、产品造成污染。 第四十四条 应当采取适当措施,防止未经批准人员的进入。生产、贮存和 质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。
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第四十五条 应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。 第二节 生产区 第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险,厂房、生产设施和设备应当根 据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用, 并符合下列要求: (一)应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素,确定厂房、生产 设施和设备多产品共用的可行性,并有相应评估报告; (二)生产特殊性质的药品,如高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如 卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品),必须采用专用和独立的厂房、生 产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压,排至室外 的废气应当经过净化处理并符合要求,排风口应当远离其他空气净化系统的进风 口; (三)生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施(如 独立的空气净化系统)和设备,并与其他药品生产区严格分开; (四)生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如 独立的空气净化系统)和设备;特殊情况下,如采取特别防护措施并经过必要的 验证,上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备; (五)用于上述第(二)、(三)、(四)项的空气净化系统,其排风应当 经过净化处理; (六)药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。 第四十七条 生产区和贮存区应当有足够的空间,确保有序地存放设备、物 料、中间产品、待包装产品和成品,避免不同产品或物料的混淆、交叉污染,避 免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。 第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配臵空调 净化系统,使生产区有效通风,并有温度、湿度控制和空气净化过滤,保证药品 的生产环境符合要求。 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于 10 帕斯卡。 必要时,相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当的压差 梯度。 口服液体和固体制剂、腔道用药(含直肠用药)、表皮外用药品等非无菌制 剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域, 应当参照“无菌药品”附录中 D 级洁净区的要求设臵,企业可根据产品的标准和 特性对该区域采取适当的微生物监控措施。 第四十九条 洁净区的内表面(墙壁、地面、天棚)应当平整光滑、无裂缝、 接口严密、无颗粒物脱落,避免积尘,便于有效清洁,必要时应当进行消毒。 第五十条 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避 免出现不易清洁的部位,应当尽可能在生产区外部对其进行维护。
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第五十一条 排水设施应当大小适宜,并安装防止倒灌的装臵。应当尽可能 避免明沟排水;不可避免时,明沟宜浅,以方便清洁和消毒。 第五十二条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。 第五十三条 产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等 操作间)应当保持相对负压或采取专门的措施,防止粉尘扩散、避免交叉污染并 便于清洁。 第五十四条 用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局,以避免混淆 或交叉污染。如同一区域内有数条包装线,应当有隔离措施。 第五十五条 生产区应当有适度的照明,目视操作区域的照明应当满足操作 要求。 第五十六条 生产区内可设中间控制区域,但中间控制操作不得给药品带来 质量风险。 第三节 仓储区 第五十七条 仓储区应当有足够的空间,确保有序存放待验、合格、不合格、 退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产 品。 第五十八条 仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件,并有通风和照 明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件(如温湿度、避光)和安全 贮存的要求,并进行检查和监控。 第五十九条 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区 域。 第六十条 接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气(如 雨、雪)的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可 对外包装进行必要的清洁。 第六十一条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料,待验区应当有醒目的标 识,且只限于经批准的人员出入。 不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。 如果采用其他方法替代物理隔离,则该方法应当具有同等的安全性。 第六十二条 通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当 与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样,应当能够防止污染或交叉 污染。 第四节 质量控制区 第六十三条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和 放射性同位素的实验室还应当彼此分开。 第六十四条 实验室的设计应当确保其适用于预定的用途,并能够避免混淆 和交叉污染,应当有足够的区域用于样品处臵、留样和稳定性考察样品的存放以 及记录的保存。
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第六十五条 必要时,应当设臵专门的仪器室,使灵敏度高的仪器免受静电、 震动、潮湿或其他外界因素的干扰。 第六十六条 处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家 的有关要求。 第六十七条 实验动物房应当与其他区域严格分开,其设计、建造应当符合 国家有关规定,并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。 第五节 辅助区 第六十八条 休息室的设臵不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良 影响。 第六十九条 更衣室和盥洗室应当方便人员进出,并与使用人数相适应。盥 洗室不得与生产区和仓储区直接相通。 第七十条 维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和 工具,应当放臵在专门的房间或工具柜中。 第五章 设 备 第一节 原 则 第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途,应 当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险,便于操作、清洁、维护, 以及必要时进行的消毒或灭菌。 第七十二条 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程,并保存相 应的操作记录。 第七十三条 应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。 第二节 设计和安装 第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触 的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀,不得与药品发生化学 反应、吸附药品或向药品中释放物质。 第七十五条 应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。 第七十六条 应当选择适当的清洗、清洁设备,并防止这类设备成为污染源。 第七十七条 设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染,应 当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。 第七十八条 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定 相应操作规程,设专人专柜保管,并有相应记录。 第三节 维护和维修 第七十九条 设备的维护和维修不得影响产品质量。 第八十条 应当制定设备的预防性维护计划和操作规程,设备的维护和维修 应当有相应的记录。

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第八十一条 经改造或重大维修的设备应当进行再确认,符合要求后方可用 于生产。 第四节 使用和清洁 第八十二条 主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。 第八十三条 生产设备应当在确认的参数范围内使用。 第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工 具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使 用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的 方法,使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。 如需拆装设备,还应当规定设备拆装的顺序和方法;如需对设备消毒或灭菌, 还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时,还应当 规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。 第八十五条 已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。 第八十六条 用于药品生产或检验的设备和仪器,应当有使用日志,记录内 容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、 规格和批号等。 第八十七条 生产设备应当有明显的状态标识,标明设备编号和内容物(如 名称、规格、批号);没有内容物的应当标明清洁状态。 第八十八条 不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区,未搬出前, 应当有醒目的状态标识。 第八十九条 主要固定管道应当标明内容物名称和流向。 第五节 校 准 第九十条 应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、 仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查,并保存相关记录。校准的量程 范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。 第九十一条 应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控 制设备以及仪器经过校准,所得出的数据准确、可靠。 第九十二条 应当使用计量标准器具进行校准,且所用计量标准器具应当符 合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效 期和计量合格证明编号,确保记录的可追溯性。 第九十三条 衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明 显的标识,标明其校准有效期。 第九十四条 不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表 以及用于记录和控制的设备、仪器。 第九十五条 在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的,应当按照操作 规程定期进行校准和检查,确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。
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第六节 制药用水 第九十六条 制药用水应当适合其用途,并符合《中华人民共和国药典》的 质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保 制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀; 储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器;管道的设计和安装应当避 免死角、盲管。 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的 滋生。纯化水可采用循环,注射用水可采用 70℃以上保温循环。 第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测,并有相应的记录。 第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒, 并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操 作规程处理。 第六章 物料与产品 第一节 原 则 第一百零二条 药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符 合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。 进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。 第一百零三条 应当建立物料和产品的操作规程,确保物料和产品的正确接 收、贮存、发放、使用和发运,防止污染、交叉污染、混淆和差错。 物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行,并有记录。 第一百零四条 物料供应商的确定及变更应当进行质量评估,并经质量管理 部门批准后方可采购。 第一百零五条 物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求,对运输 有特殊要求的,其运输条件应当予以确认。 第一百零六条 原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收 应当有操作规程,所有到货物料均应当检查,以确保与订单一致,并确认供应商 已经质量管理部门批准。 物料的外包装应当有标签,并注明规定的信息。必要时,还应当进行清洁, 发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题,应当向质量管理部门报告并进 行调查和记录。 每次接收均应当有记录,内容包括: (一)交货单和包装容器上所注物料的名称; (二)企业内部所用物料名称和(或)代码; (三)接收日期; (四)供应商和生产商(如不同)的名称;
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(五)供应商和生产商(如不同)标识的批号; (六)接收总量和包装容器数量; (七)接收后企业指定的批号或流水号; (八)有关说明(如包装状况)。 第一百零七条 物料接收和成品生产后应当及时按照待验管理,直至放行。 第一百零八条 物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转,发放及发 运应当符合先进先出和近效期先出的原则。 第一百零九条 使用计算机化仓储管理的,应当有相应的操作规程,防止因 系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。 使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的,物料、产品等相关信息可不必 以书面可读的方式标出。 第二节 原辅料 第一百一十条 应当制定相应的操作规程,采取核对或检验等适当措施,确 认每一包装内的原辅料正确无误。 第一百一十一条 一次接收数个批次的物料,应当按批取样、检验、放行。 第一百一十二条 仓储区内的原辅料应当有适当的标识,并至少标明下述内 容: (一)指定的物料名称和企业内部的物料代码; (二)企业接收时设定的批号; (三)物料质量状态(如待验、合格、不合格、已取样); (四)有效期或复验期。 第一百一十三条 只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原 辅料方可使用。 第一百一十四条 原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内,如发现 对质量有不良影响的特殊情况,应当进行复验。 第一百一十五条 应当由指定人员按照操作规程进行配料,核对物料后,精 确称量或计量,并作好标识。 第一百一十六条 配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复 核,并有复核记录。 第一百一十七条 用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放,并作好标 识。 第三节 中间产品和待包装产品 第一百一十八条 中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。 第一百一十九条 中间产品和待包装产品应当有明确的标识,并至少标明下 述内容: (一)产品名称和企业内部的产品代码; (二)产品批号;
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(三)数量或重量(如毛重、净重等); (四)生产工序(必要时); (五)产品质量状态(必要时,如待验、合格、不合格、已取样)。 第四节 包装材料 第一百二十条 与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要 求与原辅料相同。 第一百二十一条 包装材料应当由专人按照操作规程发放,并采取措施避免 混淆和差错,确保用于药品生产的包装材料正确无误。 第一百二十二条 应当建立印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程,确 保印刷包装材料印制的内容与药品监督管理部门核准的一致,并建立专门的文档, 保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。 第一百二十三条 印刷包装材料的版本变更时,应当采取措施,确保产品所 用印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。 第一百二十四条 印刷包装材料应当设臵专门区域妥善存放,未经批准人员 不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别臵于密闭容器内储运, 以防混淆。 第一百二十五条 印刷包装材料应当由专人保管,并按照操作规程和需求量 发放。 第一百二十六条 每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包装 材料,均应当有识别标志,标明所用产品的名称和批号。 第一百二十七条 过期或废弃的印刷包装材料应当予以销毁并记录。 第五节 成 品 第一百二十八条 成品放行前应当待验贮存。 第一百二十九条 成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求。 第六节 特殊管理的物料和产品 第一百三十条 麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品(包括药材)、放射 性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应 当执行国家有关的规定。 第七节 其 他 第一百三十一条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装 容器上均应当有清晰醒目的标志,并在隔离区内妥善保存。 第一百三十二条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的处理应当 经质量管理负责人批准,并有记录。 第一百三十三条 产品回收需经预先批准,并对相关的质量风险进行充分评 估,根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行,并有相应 记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效 期。
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第一百三十四条 制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待 包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准, 且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后,才允许返工处理。 返工应当有相应记录。 第一百三十五条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品,质量管理部 门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。 第一百三十六条 企业应当建立药品退货的操作规程,并有相应的记录,内 容至少应当包括:产品名称、批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及 日期、最终处理意见。 同一产品同一批号不同渠道的退货应当分别记录、存放和处理。 第一百三十七条 只有经检查、检验和调查,有证据证明退货质量未受影响, 且经质量管理部门根据操作规程评价后,方可考虑将退货重新包装、重新发运销 售。评价考虑的因素至少应当包括药品的性质、所需的贮存条件、药品的现状、 历史,以及发运与退货之间的间隔时间等因素。不符合贮存和运输要求的退货, 应当在质量管理部门监督下予以销毁。对退货质量存有怀疑时,不得重新发运。 对退货进行回收处理的,回收后的产品应当符合预定的质量标准和第一百三 十三条的要求。 退货处理的过程和结果应当有相应记录。 第七章 确认与验证 第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作,以证明有关操 作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来 确定。 第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认,应当 采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验,并保持 持续的验证状态。 第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录, 并能以文件和记录证明达 到以下预定的目标: (一)设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要 求; (二)安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准; (三)运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准; (四)性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能 够持续符合标准; (五)工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出 符合预定用途和注册要求的产品。 第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前,应当验证其常规生产的
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适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下,应当能够始终生产出符合 预定用途和注册要求的产品。 第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素,如原辅料、与药品直接接触 的包装材料、生产设备、生产环境(或厂房)、生产工艺、检验方法等发生变更 时,应当进行确认或验证。必要时,还应当经药品监督管理部门批准。 第一百四十三条 清洁方法应当经过验证,证实其清洁的效果,以有效防止 污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒 剂、取样方法和位臵以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验 方法的灵敏度等因素。 第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后,应当 根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应 当定期进行再验证,确保其能够达到预期结果。 第一百四十五条 企业应当制定验证总计划,以文件形式说明确认与验证工 作的关键信息。 第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应当作出规定,确保厂房、 设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。 第一百四十七条 应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案,并经审 核、批准。确认或验证方案应当明确职责。 第一百四十八条 确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施,并有记 录。确认或验证工作完成后,应当写出报告,并经审核、批准。确认或验证的结 果和结论(包括评价和建议)应当有记录并存档。 第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。 第八章 文件管理 第一节 原 则 第一百五十条 文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书 面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。 第一百五十一条 企业应当建立文件管理的操作规程,系统地设计、制定、 审核、批准和发放文件。与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。 第一百五十二条 文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一 致,并有助于追溯每批产品的历史情况。 第一百五十三条 文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管 和销毁等应当按照操作规程管理,并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。 第一百五十四条 文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名 并注明日期。 第一百五十五条 文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。 文字应当确切、清晰、易懂,不能模棱两可。
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第一百五十六条 文件应当分类存放、条理分明,便于查阅。 第一百五十七条 原版文件复制时,不得产生任何差错;复制的文件应当清 晰可辨。 第一百五十八条 文件应当定期审核、修订;文件修订后,应当按照规定管 理,防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本,已撤销的 或旧版文件除留档备查外,不得在工作现场出现。 第一百五十九条 与本规范有关的每项活动均应当有记录,以保证产品生产、 质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录 应当及时填写,内容真实,字迹清晰、易读,不易擦除。 第一百六十条 应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲 线图等,并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息,操作人应当签注姓 名和日期。 第一百六十一条 记录应当保持清洁,不得撕毁和任意涂改。记录填写的任 何更改都应当签注姓名和日期,并使原有信息仍清晰可辨,必要时,应当说明更 改的理由。记录如需重新誊写,则原有记录不得销毁,应当作为重新誊写记录的 附件保存。 第一百六十二条 每批药品应当有批记录,包括批生产记录、批包装记录、 批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管 理部门负责管理,至少保存至药品有效期后一年。 质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重 要文件应当长期保存。 第一百六十三条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录 数据资料,应当有所用系统的操作规程;记录的准确性应当经过核对。 使用电子数据处理系统的,只有经授权的人员方可输入或更改数据,更改和 删除情况应当有记录;应当使用密码或其他方式来控制系统的登录;关键数据输 入后,应当由他人独立进行复核。 用电子方法保存的批记录,应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法 进行备份,以确保记录的安全,且数据资料在保存期内便于查阅。 第二节 质量标准 第一百六十四条 物料和成品应当有经批准的现行质量标准;必要时,中间 产品或待包装产品也应当有质量标准。 第一百六十五条 物料的质量标准一般应当包括: (一)物料的基本信息: 1.企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码; 2.质量标准的依据; 3.经批准的供应商; 4.印刷包装材料的实样或样稿。
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(二)取样、检验方法或相关操作规程编号; (三)定性和定量的限度要求; (四)贮存条件和注意事项; (五)有效期或复验期。 第一百六十六条 外购或外销的中间产品和待包装产品应当有质量标准;如 果中间产品的检验结果用于成品的质量评价,则应当制定与成品质量标准相对应 的中间产品质量标准。 第一百六十七条 成品的质量标准应当包括: (一)产品名称以及产品代码; (二)对应的产品处方编号(如有); (三)产品规格和包装形式; (四)取样、检验方法或相关操作规程编号; (五)定性和定量的限度要求; (六)贮存条件和注意事项; (七)有效期。 第三节 工艺规程 第一百六十八条 每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规 程,不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制 定应当以注册批准的工艺为依据。 第一百六十九条 工艺规程不得任意更改。如需更改,应当按照相关的操作 规程修订、审核、批准。 第一百七十条 制剂的工艺规程的内容至少应当包括: (一)生产处方: 1.产品名称和产品代码; 2.产品剂型、规格和批量; 3.所用原辅料清单(包括生产过程中使用,但不在成品中出现的物料),阐 明每一物料的指定名称、代码和用量;如原辅料的用量需要折算时,还应当说明 计算方法。 (二)生产操作要求: 1.对生产场所和所用设备的说明(如操作间的位臵和编号、洁净度级别、必 要的温湿度要求、设备型号和编号等); 2.关键设备的准备(如清洗、组装、校准、灭菌等)所采用的方法或相应操 作规程编号; 3.详细的生产步骤和工艺参数说明(如物料的核对、预处理、加入物料的顺 序、混合时间、温度等); 4.所有中间控制方法及标准; 5.预期的最终产量限度,必要时,还应当说明中间产品的产量限度,以及物
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料平衡的计算方法和限度; 6.待包装产品的贮存要求,包括容器、标签及特殊贮存条件; 7.需要说明的注意事项。 (三)包装操作要求: 1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式; 2.所需全部包装材料的完整清单,包括包装材料的名称、数量、规格、类型 以及与质量标准有关的每一包装材料的代码; 3.印刷包装材料的实样或复制品,并标明产品批号、有效期打印位臵; 4.需要说明的注意事项,包括对生产区和设备进行的检查,在包装操作开始 前,确认包装生产线的清场已经完成等; 5.包装操作步骤的说明,包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包 装材料使用前的核对; 6.中间控制的详细操作,包括取样方法及标准; 7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。 第四节 批生产记录 第一百七十一条 每批产品均应当有相应的批生产记录,可追溯该批产品的 生产历史以及与质量有关的情况。 第一百七十二条 批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制 定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、 规格和批号。 第一百七十三条 原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理 负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有 记录,每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。 第一百七十四条 在生产过程中,进行每项操作时应当及时记录,操作结束 后,应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。 第一百七十五条 批生产记录的内容应当包括: (一)产品名称、规格、批号; (二)生产以及中间工序开始、结束的日期和时间; (三)每一生产工序的负责人签名; (四)生产步骤操作人员的签名;必要时,还应当有操作(如称量)复核人 员的签名; (五)每一原辅料的批号以及实际称量的数量(包括投入的回收或返工处理 产品的批号及数量); (六)相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围,以及所用主要生产设备 的编号; (七)中间控制结果的记录以及操作人员的签名; (八)不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算;
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(九)对特殊问题或异常事件的记录,包括对偏离工艺规程的偏差情况的详 细说明或调查报告,并经签字批准。 第五节 批包装记录 第一百七十六条 每批产品或每批中部分产品的包装,都应当有批包装记录, 以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。 第一百七十七条 批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。 记录的设计应当注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品 的名称、规格、包装形式和批号。 第一百七十八条 批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批 号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版 空白的批生产记录相同。 第一百七十九条 在包装过程中,进行每项操作时应当及时记录,操作结束 后,应当由包装操作人员确认并签注姓名和日期。 第一百八十条 批包装记录的内容包括: (一)产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期; (二)包装操作日期和时间; (三)包装操作负责人签名; (四)包装工序的操作人员签名; (五)每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量; (六)根据工艺规程所进行的检查记录,包括中间控制结果; (七)包装操作的详细情况,包括所用设备及包装生产线的编号; (八)所用印刷包装材料的实样,并印有批号、有效期及其他打印内容;不 易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品; (九)对特殊问题或异常事件的记录,包括对偏离工艺规程的偏差情况的详 细说明或调查报告,并经签字批准; (十)所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码,以及发放、使用、销 毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。 第六节 操作规程和记录 第一百八十一条 操作规程的内容应当包括:题目、编号、版本号、颁发部 门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期,标题、 正文及变更历史。 第一百八十二条 厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号(或代码), 并制定编制编号(或代码)的操作规程,确保编号(或代码)的唯一性。 第一百八十三条 下述活动也应当有相应的操作规程,其过程和结果应当有 记录: (一)确认和验证; (二)设备的装配和校准;
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(三)厂房和设备的维护、清洁和消毒; (四)培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜; (五)环境监测; (六)虫害控制; (七)变更控制; (八)偏差处理; (九)投诉; (十)药品召回; (十一)退货。 第九章 生产管理 第一节 原 则 第一百八十四条 所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作 规程进行操作并有相关记录,以确保药品达到规定的质量标准,并符合药品生产 许可和注册批准的要求。 第一百八十五条 应当建立划分产品生产批次的操作规程,生产批次的划分 应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。 第一百八十六条 应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批 药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外,生产日期不得迟于产品成型或 灌装(封)前经最后混合的操作开始日期,不得以产品包装日期作为生产日期。 第一百八十七条 每批产品应当检查产量和物料平衡,确保物料平衡符合设 定的限度。如有差异,必须查明原因,确认无潜在质量风险后,方可按照正常产 品处理。 第一百八十八条 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生 产操作,除非没有发生混淆或交叉污染的可能。 第一百八十九条 在生产的每一阶段,应当保护产品和物料免受微生物和其 他污染。 第一百九十条 在干燥物料或产品,尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料 或产品的生产过程中,应当采取特殊措施,防止粉尘的产生和扩散。 第一百九十一条 生产期间使用的所有物料、 中间产品或待包装产品的容器及 主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名 称、规格和批号,如有必要,还应当标明生产工序。 第一百九十二条 容器、设备或设施所用标识应当清晰明了,标识的格式应 当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外,还可采用不同的颜色区分 被标识物的状态(如待验、合格、不合格或已清洁等)。 第一百九十三条 应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他 设备连接,确保连接正确无误。
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第一百九十四条 每次生产结束后应当进行清场,确保设备和工作场所没有 遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前,应当对前次清场情 况进行确认。 第一百九十五条 应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏 差。一旦出现偏差,应当按照偏差处理操作规程执行。 第一百九十六条 生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。 第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染 第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措施,防止污染和交叉污染, 如: (一)在分隔的区域内生产不同品种的药品; (二)采用阶段性生产方式; (三)设臵必要的气锁间和排风;空气洁净度级别不同的区域应当有压差控 制; (四)应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的 风险; (五)在易产生交叉污染的生产区内,操作人员应当穿戴该区域专用的防护 服; (六)采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁;必 要时,应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测; (七)采用密闭系统生产; (八)干燥设备的进风应当有空气过滤器,排风应当有防止空气倒流装臵; (九)生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具;使用筛 网时,应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施; (十)液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成; (十一)软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规 定贮存期和贮存条件。 第一百九十八条 应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性 和有效性。 第三节 生产操作 第一百九十九条 生产开始前应当进行检查,确保设备和工作场所没有上批 遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料,设备处于已清洁及待用状态。 检查结果应当有记录。 生产操作前,还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识,确保 生产所用物料或中间产品正确且符合要求。 第二百条 应当进行中间控制和必要的环境监测,并予以记录。 第二百零一条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场, 并填写清场记录。清场记录内容包括:操作间编号、产品名称、批号、生产工序、
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清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生 产记录。 第四节 包装操作 第二百零二条 包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风 险的措施。 第二百零三条 包装开始前应当进行检查,确保工作场所、包装生产线、印 刷机及其他设备已处于清洁或待用状态,无上批遗留的产品、文件或与本批产品 包装无关的物料。检查结果应当有记录。 第二百零四条 包装操作前,还应当检查所领用的包装材料正确无误,核对 待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态,且与工艺规程相符。 第二百零五条 每一包装操作场所或包装生产线,应当有标识标明包装中的 产品名称、规格、批号和批量的生产状态。 第二百零六条 有数条包装线同时进行包装时,应当采取隔离或其他有效防 止污染、交叉污染或混淆的措施。 第二百零七条 待用分装容器在分装前应当保持清洁,避免容器中有玻璃碎 屑、金属颗粒等污染物。 第二百零八条 产品分装、封口后应当及时贴签。未能及时贴签时,应当按 照相关的操作规程操作,避免发生混淆或贴错标签等差错。 第二百零九条 单独打印或包装过程中在线打印的信息(如产品批号或有效 期)均应当进行检查,确保其正确无误,并予以记录。如手工打印,应当增加检 查频次。 第二百一十条 使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签,应当采取专 门措施,防止混淆。 第二百一十一条 应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装臵的功能进 行检查,确保其准确运行。检查应当有记录。 第二百一十二条 包装材料上印刷或模压的内容应当清晰,不易褪色和擦除。 第二百一十三条 包装期间,产品的中间控制检查应当至少包括下述内容: (一)包装外观; (二)包装是否完整; (三)产品和包装材料是否正确; (四)打印信息是否正确; (五)在线监控装臵的功能是否正常。 样品从包装生产线取走后不应当再返还,以防止产品混淆或污染。 第二百一十四条 因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的,必须经 专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。 第二百一十五条 在物料平衡检查中,发现待包装产品、印刷包装材料以及 成品数量有显著差异时,应当进行调查,未得出结论前,成品不得放行。
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第二百一十六条 包装结束时,已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责 全部计数销毁,并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库,应当按照操作 规程执行。 第十章 质量控制与质量保证 第一节 质量控制实验室管理 质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生

第二百一十七条 产规模相适应。 企业通常不得进行委托检验,确需委托检验的,应当按照第十一章中委托检 验部分的规定,委托外部实验室进行检验,但应当在检验报告中予以说明。 第二百一十八条 质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经 验,可以管理同一企业的一个或多个实验室。 第二百一十九条 质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或 高中以上学历,并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。 第二百二十条 质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书, 以及标准品或对照品等相关的标准物质。 第二百二十一条 质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则,并符合下 列要求: (一)质量控制实验室应当至少有下列详细文件: 1.质量标准; 2.取样操作规程和记录; 3.检验操作规程和记录(包括检验记录或实验室工作记事簿); 4.检验报告或证书; 5.必要的环境监测操作规程、记录和报告; 6.必要的检验方法验证报告和记录; 7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。 (二)每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检 验记录,可追溯该批药品所有相关的质量检验情况; (三)宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据(如检验数据、环境监测数 据、制药用水的微生物监测数据); (四)除与批记录相关的资料信息外,还应当保存其他原始资料或记录,以 方便查阅。 第二百二十二条 取样应当至少符合以下要求: (一)质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查; (二)应当按照经批准的操作规程取样,操作规程应当详细规定: 1.经授权的取样人; 2.取样方法;
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3.所用器具; 4.样品量; 5.分样的方法; 6.存放样品容器的类型和状态; 7.取样后剩余部分及样品的处臵和标识; 8.取样注意事项,包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施, 尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项; 9.贮存条件; 10.取样器具的清洁方法和贮存要求。 (三)取样方法应当科学、合理,以保证样品的代表性; (四)留样应当能够代表被取样批次的产品或物料,也可抽取其他样品来监 控生产过程中最重要的环节(如生产的开始或结束); (五)样品的容器应当贴有标签,注明样品名称、批号、取样日期、取自哪 一包装容器、取样人等信息; (六)样品应当按照规定的贮存要求保存。 第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求: (一)企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验; (二)符合下列情形之一的,应当对检验方法进行验证: 1.采用新的检验方法; 2.检验方法需变更的; 3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法; 4.法规规定的其他需要验证的检验方法。 (三)对不需要进行验证的检验方法,企业应当对检验方法进行确认,以确 保检验数据准确、可靠; (四)检验应当有书面操作规程,规定所用方法、仪器和设备,检验操作规 程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致; (五)检验应当有可追溯的记录并应当复核,确保结果与记录一致。所有计 算均应当严格核对; (六)检验记录应当至少包括以下内容: 1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号,必要时注明供应商和 生产商(如不同)的名称或来源; 2.依据的质量标准和检验操作规程; 3.检验所用的仪器或设备的型号和编号; 4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号; 5.检验所用动物的相关信息; 6.检验过程,包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温 湿度;
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7.检验结果,包括观察情况、计算和图谱或曲线图,以及依据的检验报告编 号; 8.检验日期; 9.检验人员的签名和日期; 10.检验、计算复核人员的签名和日期。 (七)所有中间控制(包括生产人员所进行的中间控制),均应当按照经质 量管理部门批准的方法进行,检验应当有记录; (八)应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基 进行质量检查; (九)必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和 管理应当符合相关的实验动物管理规定。动物应当有标识,并应当保存使用的历 史记录。 第二百二十四条 质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。 任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查,并有相应的记录。 第二百二十五条 企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产 品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。 留样应当至少符合以下要求: (一)应当按照操作规程对留样进行管理; (二)留样应当能够代表被取样批次的物料或产品; (三)成品的留样: 1.每批药品均应当有留样;如果一批药品分成数次进行包装,则每次包装至 少应当保留一件最小市售包装的成品; 2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同,原料药的留样如无法采用 市售包装形式的,可采用模拟包装; 3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成 两次全检(无菌检查和热原检查等除外); 4.如果不影响留样的包装完整性,保存期间内至少应当每年对留样进行一次 目检观察,如有异常,应当进行彻底调查并采取相应的处理措施; 5.留样观察应当有记录; 6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年; 7.如企业终止药品生产或关闭的,应当将留样转交受权单位保存,并告知当 地药品监督管理部门,以便在必要时可随时取得留样。 (四)物料的留样: 1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药 品直接接触的包装材料(如输液瓶),如成品已有留样,可不必单独留样; 2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要; 3.除稳定性较差的原辅料外,用于制剂生产的原辅料(不包括生产过程中使
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用的溶剂、气体或制药用水)和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存 至产品放行后二年。如果物料的有效期较短,则留样时间可相应缩短; 4.物料的留样应当按照规定的条件贮存,必要时还应当适当包装密封。 第二百二十六条 试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求: (一)试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购,必要时应当对供应商进行 评估; (二)应当有接收试剂、试液、培养基的记录,必要时,应当在试剂、试液、 培养基的容器上标注接收日期; (三)应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。 特殊情况下,在接收或使用前,还应当对试剂进行鉴别或其他检验; (四)试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名, 并有配制(包括灭菌)记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特 殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子,并有 标化记录; (五)配制的培养基应当进行适用性检查,并有相关记录。应当有培养基使 用记录; (六)应当有检验所需的各种检定菌,并建立检定菌保存、传代、使用、销 毁的操作规程和相应记录; (七)检定菌应当有适当的标识,内容至少包括菌种名称、编号、代次、传 代日期、传代操作人; (八)检定菌应当按照规定的条件贮存,贮存的方式和时间不应当对检定菌 的生长特性有不利影响。 第二百二十七条 标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求: (一)标准品或对照品应当按照规定贮存和使用; (二)标准品或对照品应当有适当的标识,内容至少包括名称、批号、制备 日期(如有)、有效期(如有)、首次开启日期、含量或效价、贮存条件; (三)企业如需自制工作标准品或对照品,应当建立工作标准品或对照品的 质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程,每批工作标准品或对 照品应当用法定标准品或对照品进行标化,并确定有效期,还应当通过定期标化 证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果 应当有相应的记录。 第二节 物料和产品放行 第二百二十八条 应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程,明确批准 放行的标准、职责,并有相应的记录。 第二百二十九条 物料的放行应当至少符合以下要求: (一)物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料包装完整 性和密封性的检查情况和检验结果;
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(二)物料的质量评价应当有明确的结论,如批准放行、不合格或其他决定; (三)物料应当由指定人员签名批准放行。 第二百三十条 产品的放行应当至少符合以下要求: (一)在批准放行前,应当对每批药品进行质量评价,保证药品及其生产应 当符合注册和本规范要求,并确认以下各项内容: 1.主要生产工艺和检验方法经过验证; 2.已完成所有必需的检查、检验,并综合考虑实际生产条件和生产记录; 3.所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名; 4.变更已按照相关规程处理完毕,需要经药品监督管理部门批准的变更已得 到批准; 5.对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核; 6.所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明,或者已经过彻底调 查和适当处理;如偏差还涉及其他批次产品,应当一并处理。 (二)药品的质量评价应当有明确的结论,如批准放行、不合格或其他决定; (三)每批药品均应当由质量受权人签名批准放行; (四)疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品 药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。 第三节 持续稳定性考察 第二百三十一条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质 量,以发现药品与生产相关的稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化), 并确定药品能够在标示的贮存条件下,符合质量标准的各项要求。 第二百三十二条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品,但也需兼顾待包 装产品。例如,当待包装产品在完成包装前,或从生产厂运输到包装厂,还需要 长期贮存时,应当在相应的环境条件下,评估其对包装后产品稳定性的影响。此 外,还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。 第二百三十三条 持续稳定性考察应当有考察方案,结果应当有报告。用于 持续稳定性考察的设备(尤其是稳定性试验设备或设施)应当按照第七章和第五 章的要求进行确认和维护。 第二百三十四条 持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期,考察方案应 当至少包括以下内容: (一)每种规格、每个生产批量药品的考察批次数; (二)相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法,可考虑采用稳定性考 察专属的检验方法; (三)检验方法依据; (四)合格标准; (五)容器密封系统的描述; (六)试验间隔时间(测试时间点);
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(七)贮存条件(应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国 药典》规定的长期稳定性试验标准条件); (八)检验项目,如检验项目少于成品质量标准所包含的项目,应当说明理 由。 第二百三十五条 考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据,以供趋 势分析。通常情况下,每种规格、每种内包装形式的药品,至少每年应当考察一 个批次,除非当年没有生产。 第二百三十六条 某些情况下,持续稳定性考察中应当额外增加批次数,如 重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外,重新加工、 返工或回收的批次,也应当考虑列入考察,除非已经过验证和稳定性考察。 第二百三十七条 关键人员,尤其是质量受权人,应当了解持续稳定性考察 的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时,则相关各 方之间应当有书面协议,且均应当保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理 部门审查。 第二百三十八条 应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调 查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势,企业都应当考虑是 否可能对已上市药品造成影响,必要时应当实施召回,调查结果以及采取的措施 应当报告当地药品监督管理部门。 第二百三十九条 应当根据所获得的全部数据资料,包括考察的阶段性结论, 撰写总结报告并保存。应当定期审核总结报告。 第四节 变更控制 第二百四十条 企业应当建立变更控制系统,对所有影响产品质量的变更进 行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。 第二百四十一条 应当建立操作规程,规定原辅料、包装材料、质量标准、 检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的 申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。 第二百四十二条 变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据 变更的性质、 范围、 对产品质量潜在影响的程度将变更分类 (如主要、 次要变更) 。 判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。 第二百四十三条 与产品质量有关的变更由申请部门提出后,应当经评估、 制定实施计划并明确实施职责,最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有 相应的完整记录。 第二百四十四条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主 要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时,还应当对变更实施后最初至少 三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期,则质量评估还 应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。 第二百四十五条 变更实施时,应当确保与变更相关的文件均已修订。
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质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。 第五节 偏差处理 第二百四十七条 各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量 标准、检验方法和操作规程,防止偏差的产生。 第二百四十八条 企业应当建立偏差处理的操作规程,规定偏差的报告、记 录、调查、处理以及所采取的纠正措施,并有相应的记录。 第二百四十九条 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以 根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类(如重大、次要 偏差),对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产 品有效期的影响,必要时,应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。 第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、 操作规程等的情况均应当有记录,并立即报告主管人员及质量管理部门,应当有 清楚的说明,重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查,并有调 查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。 企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。 第二百五十一条 质量管理部门应当负责偏差的分类,保存偏差调查、处理 的文件和记录。 第六节 纠正措施和预防措施 第二百五十二条 企业应当建立纠正措施和预防措施系统,对投诉、召回、 偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和 预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系 统应当能够增进对产品和工艺的理解,改进产品和工艺。 第二百五十三条 企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程, 内容至少包 括: (一)对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋 势以及其他来源的质量数据进行分析,确定已有和潜在的质量问题。必要时,应 当采用适当的统计学方法; (二)调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因; (三)确定所需采取的纠正和预防措施,防止问题的再次发生; (四)评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性; (五)对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录; (六)确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人; (七)确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。 第二百五十四条 实施纠正和预防措施应当有文件记录,并由质量管理部门 保存。 第七节 供应商的评估和批准 第二百五十五条 质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评
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第二百四十六条

估,会同有关部门对主要物料供应商(尤其是生产商)的质量体系进行现场质量 审计,并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。 主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物 料对药品质量的影响程度等因素。 企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部 门对物料供应商独立作出质量评估。 第二百五十六条 应当建立物料供应商评估和批准的操作规程,明确供应商 的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。 如质量评估需采用现场质量审计方式的,还应当明确审计内容、周期、审计 人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的,还应当明确生产批量、生产工 艺、产品质量标准、稳定性考察方案。 第二百五十七条 质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现 场质量审计,分发经批准的合格供应商名单。被指定的人员应当具有相关的法规 和专业知识,具有足够的质量评估和现场质量审计的实践经验。 第二百五十八条 现场质量审计应当核实供应商资质证明文件和检验报告的 真实性,核实是否具备检验条件。应当对其人员机构、厂房设施和设备、物料管 理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行 检查,以全面评估其质量保证系统。现场质量审计应当有报告。 第二百五十九条 必要时,应当对主要物料供应商提供的样品进行小批量试 生产,并对试生产的药品进行稳定性考察。 第二百六十条 质量管理部门对物料供应商的评估至少应当包括:供应商的 资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进 行现场质量审计和样品小批量试生产的,还应当包括现场质量审计报告,以及小 试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。 第二百六十一条 改变物料供应商,应当对新的供应商进行质量评估;改变 主要物料供应商的,还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。 第二百六十二条 质量管理部门应当向物料管理部门分发经批准的合格供应 商名单,该名单内容至少包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、 经销商(如有)名称等,并及时更新。 第二百六十三条 质量管理部门应当与主要物料供应商签订质量协议, 在协议 中应当明确双方所承担的质量责任。 第二百六十四条 质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估或现场质量 审计,回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质 量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生 重大改变时,还应当尽快进行相关的现场质量审计。 第二百六十五条 企业应当对每家物料供应商建立质量档案,档案内容应当 包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应
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商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析 报告等。 第八节 产品质量回顾分析 第二百六十六条 应当按照操作规程,每年对所有生产的药品按品种进行产 品质量回顾分析,以确认工艺稳定可靠,以及原辅料、成品现行质量标准的适用 性,及时发现不良趋势,确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的 历史数据,还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。 当有合理的科学依据时,可按照产品的剂型分类进行质量回顾,如固体制剂、 液体制剂和无菌制剂等。 回顾分析应当有报告。 企业至少应当对下列情形进行回顾分析: (一)产品所用原辅料的所有变更,尤其是来自新供应商的原辅料; (二)关键中间控制点及成品的检验结果; (三)所有不符合质量标准的批次及其调查; (四)所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性; (五)生产工艺或检验方法等的所有变更; (六)已批准或备案的药品注册所有变更; (七)稳定性考察的结果及任何不良趋势; (八)所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查; (九)与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果; (十)新获批准和有变更的药品,按照注册要求上市后应当完成的工作情况; (十一)相关设备和设施,如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状 态; (十二)委托生产或检验的技术合同履行情况。 第二百六十七条 应当对回顾分析的结果进行评估,提出是否需要采取纠正 和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由,并及时、有效地完成整改。 第二百六十八条 药品委托生产时,委托方和受托方之间应当有书面的技术 协议,规定产品质量回顾分析中各方的责任,确保产品质量回顾分析按时进行并 符合要求。 第九节 投诉与不良反应报告 第二百六十九条 应当建立药品不良反应报告和监测管理制度,设立专门机 构并配备专职人员负责管理。 第二百七十条 应当主动收集药品不良反应, 对不良反应应当详细记录、 评价、 调查和处理,及时采取措施控制可能存在的风险,并按照要求向药品监督管理部 门报告。 第二百七十一条 应当建立操作规程,规定投诉登记、评价、调查和处理的 程序,并规定因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施,包括考虑是否有必要
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从市场召回药品。 第二百七十二条 应当有专人及足够的辅助人员负责进行质量投诉的调查和 处理,所有投诉、调查的信息应当向质量受权人通报。 第二百七十三条 所有投诉都应当登记与审核,与产品质量缺陷有关的投诉, 应当详细记录投诉的各个细节,并进行调查。 第二百七十四条 发现或怀疑某批药品存在缺陷,应当考虑检查其他批次的 药品,查明其是否受到影响。 第二百七十五条 投诉调查和处理应当有记录,并注明所查相关批次产品的 信息。 第二百七十六条 应当定期回顾分析投诉记录,以便发现需要警觉、重复出 现以及可能需要从市场召回药品的问题,并采取相应措施。 第二百七十七条 企业出现生产失误、 药品变质或其他重大质量问题, 应当及 时采取相应措施,必要时还应当向当地药品监督管理部门报告。 第十一章 委托生产与委托检验 第一节 原 则 第二百七十八条 为确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠 性,委托方和受托方必须签订书面合同,明确规定各方责任、委托生产或委托检 验的内容及相关的技术事项。 第二百七十九条 委托生产或委托检验的所有活动,包括在技术或其他方面 拟采取的任何变更,均应当符合药品生产许可和注册的有关要求。 第二节 委托方 第二百八十条 委托方应当对受托方进行评估,对受托方的条件、技术水平、 质量管理情况进行现场考核,确认其具有完成受托工作的能力,并能保证符合本 规范的要求。 第二百八十一条 委托方应当向受托方提供所有必要的资料,以使受托方能 够按照药品注册和其他法定要求正确实施所委托的操作。 委托方应当使受托方充分了解与产品或操作相关的各种问题,包括产品或操 作对受托方的环境、厂房、设备、人员及其他物料或产品可能造成的危害。 第二百八十二条 委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督。 第二百八十三条 委托方应当确保物料和产品符合相应的质量标准。 第三节 受托方 第二百八十四条 受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及人员, 满足委托方所委托的生产或检验工作的要求。 第二百八十五条 受托方应当确保所收到委托方提供的物料、 中间产品和待包 装产品适用于预定用途。

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第二百八十六条 的活动。

受托方不得从事对委托生产或检验的产品质量有不利影响

第四节 合 同 第二百八十七条 委托方与受托方之间签订的合同应当详细规定各自的产品 生产和控制职责,其中的技术性条款应当由具有制药技术、检验专业知识和熟悉 本规范的主管人员拟订。委托生产及检验的各项工作必须符合药品生产许可和药 品注册的有关要求并经双方同意。 第二百八十八条 合同应当详细规定质量受权人批准放行每批药品的程序, 确保每批产品都已按照药品注册的要求完成生产和检验。 第二百八十九条 合同应当规定何方负责物料的采购、检验、放行、生产和 质量控制(包括中间控制),还应当规定何方负责取样和检验。 在委托检验的情况下,合同应当规定受托方是否在委托方的厂房内取样。 第二百九十条 合同应当规定由受托方保存的生产、检验和发运记录及样品, 委托方应当能够随时调阅或检查;出现投诉、怀疑产品有质量缺陷或召回时,委 托方应当能够方便地查阅所有与评价产品质量相关的记录。 第二百九十一条 合同应当明确规定委托方可以对受托方进行检查或现场质 量审计。 第二百九十二条 委托检验合同应当明确受托方有义务接受药品监督管理部 门检查。 第十二章 产品发运与召回 第一节 原 则 第二百九十三条 企业应当建立产品召回系统,必要时可迅速、有效地从市 场召回任何一批存在安全隐患的产品。 第二百九十四条 因质量原因退货和召回的产品,均应当按照规定监督销毁, 有证据证明退货产品质量未受影响的除外。 第二节 发 运 第二百九十五条 每批产品均应当有发运记录。根据发运记录,应当能够追 查每批产品的销售情况,必要时应当能够及时全部追回,发运记录内容应当包括: 产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方 式等。 第二百九十六条 药品发运的零头包装只限两个批号为一个合箱,合箱外应 当标明全部批号,并建立合箱记录。 第二百九十七条 发运记录应当至少保存至药品有效期后一年。 第三节 召 回 第二百九十八条 应当制定召回操作规程,确保召回工作的有效性。 第二百九十九条 应当指定专人负责组织协调召回工作,并配备足够数量的
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人员。产品召回负责人应当独立于销售和市场部门;如产品召回负责人不是质量 受权人,则应当向质量受权人通报召回处理情况。 第三百条 召回应当能够随时启动,并迅速实施。 第三百零一条 因产品存在安全隐患决定从市场召回的,应当立即向当地药 品监督管理部门报告。 第三百零二条 产品召回负责人应当能够迅速查阅到药品发运记录。 第三百零三条 已召回的产品应当有标识,并单独、妥善贮存,等待最终处 理决定。 第三百零四条 召回的进展过程应当有记录,并有最终报告。产品发运数量、 已召回数量以及数量平衡情况应当在报告中予以说明。 第三百零五条 应当定期对产品召回系统的有效性进行评估。 第十三章 自 检 第一节 原 则 第三百零六条 质量管理部门应当定期组织对企业进行自检,监控本规范的 实施情况,评估企业是否符合本规范要求,并提出必要的纠正和预防措施。 第二节 自 检 第三百零七条 自检应当有计划,对机构与人员、厂房与设施、设备、物料 与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与 委托检验、产品发运与召回等项目定期进行检查。 第三百零八条 应当由企业指定人员进行独立、系统、全面的自检,也可由 外部人员或专家进行独立的质量审计。 第三百零九条 自检应当有记录。自检完成后应当有自检报告,内容至少包 括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。 自检情况应当报告企业高层管理人员。 第十四章 附 则 第三百一十条 本规范为药品生产质量管理的基本要求。对无菌药品、生物 制品、血液制品等药品或生产质量管理活动的特殊要求,由国家食品药品监督管 理局以附录方式另行制定。 第三百一十一条 企业可以采用经过验证的替代方法,达到本规范的要求。 第三百一十二条 本规范下列术语(按汉语拼音排序)的含义是: (一)包装 待包装产品变成成品所需的所有操作步骤,包括分装、贴签等。但无菌生产 工艺中产品的无菌灌装,以及最终灭菌产品的灌装等不视为包装。 (二)包装材料 药品包装所用的材料,包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材
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料,但不包括发运用的外包装材料。 (三)操作规程 经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药 品生产活动的通用性文件,也称标准操作规程。 (四)产品 包括药品的中间产品、待包装产品和成品。 (五)产品生命周期 产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。 (六)成品 已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。 (七)重新加工 将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部 分或全部,采用不同的生产工艺进行再加工,以符合预定的质量标准。 (八)待包装产品 尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品。 (九)待验 指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品,采用物理手段或其他 有效方式将其隔离或区分,在允许用于投料生产或上市销售之前贮存、等待作出 放行决定的状态。 (十)发放 指生产过程中物料、中间产品、待包装产品、文件、生产用模具等在企业内 部流转的一系列操作。 (十一)复验期 原辅料、包装材料贮存一定时间后,为确保其仍适用于预定用途,由企业确 定的需重新检验的日期。 (十二)发运 指企业将产品发送到经销商或用户的一系列操作,包括配货、运输等。 (十三)返工 将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品 的一部分或全部返回到之前的工序,采用相同的生产工艺进行再加工,以符合预 定的质量标准。 (十四)放行 对一批物料或产品进行质量评价,作出批准使用或投放市场或其他决定的操 作。 (十五)高层管理人员 在企业内部最高层指挥和控制企业、具有调动资源的权力和职责的人员。 (十六)工艺规程
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为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件,包括生产处方、生产操作 要求和包装操作要求,规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说 明(包括中间控制)、注意事项等内容。 (十七)供应商 指物料、设备、仪器、试剂、服务等的提供方,如生产商、经销商等。 (十八)回收 在某一特定的生产阶段,将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品 的一部分或全部,加入到另一批次中的操作。 (十九)计算机化系统 用于报告或自动控制的集成系统,包括数据输入、电子处理和信息输出。 (二十)交叉污染 不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。 (二十一)校准 在规定条件下,确定测量、记录、控制仪器或系统的示值(尤指称量)或实 物量具所代表的量值,与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。 (二十二)阶段性生产方式 指在共用生产区内,在一段时间内集中生产某一产品,再对相应的共用生产 区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁,更换生产另一种产品的方式。 (二十三)洁净区 需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间(区域),其建筑结构、装 备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。 (二十四)警戒限度 系统的关键参数超出正常范围,但未达到纠偏限度,需要引起警觉,可能需 要采取纠正措施的限度标准。 (二十五)纠偏限度 系统的关键参数超出可接受标准,需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。 (二十六)检验结果超标 检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。 (二十七)批 经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅 料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤,可能有必要将一批产品分成若 干亚批,最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下,批必须与生产中具有 预期均一特性的确定数量的产品相对应,批量可以是固定数量或固定时间段内生 产的产品量。 例如:口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备 一次混合所生产的均质产品为一批;口服或外用的液体制剂以灌装(封)前经最 后混合的药液所生产的均质产品为一批。
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(二十八)批号 用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和(或)字母的组合。 (二十九)批记录 用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录,可追溯所 有与成品质量有关的历史信息。 (三十)气锁间 设臵于两个或数个房间之间(如不同洁净度级别的房间之间)的具有两扇或 多扇门的隔离空间。设臵气锁间的目的是在人员或物料出入时,对气流进行控制。 气锁间有人员气锁间和物料气锁间。 (三十一)企业 在本规范中如无特别说明,企业特指药品生产企业。 (三十二)确认 证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。 (三十三)退货 将药品退还给企业的活动。 (三十四)文件 本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。 (三十五)物料 指原料、辅料和包装材料等。 例如:化学药品制剂的原料是指原料药;生物制品的原料是指原材料;中药 制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物;原料药的原料是指用于原 料药生产的除包装材料以外的其他物料。 (三十六)物料平衡 产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量 之间的比较,并考虑可允许的偏差范围。 (三十七)污染 在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中,原辅料、中间 产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。 (三十八)验证 证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列 活动。 (三十九)印刷包装材料 指具有特定式样和印刷内容的包装材料,如印字铝箔、标签、说明书、纸盒 等。 (四十)原辅料 除包装材料之外,药品生产中使用的任何物料。 (四十一)中间产品
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指完成部分加工步骤的产品,尚需进一步加工方可成为待包装产品。 (四十二)中间控制 也称过程控制,指为确保产品符合有关标准,生产中对工艺过程加以监控, 以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的 一部分。 第三百一十三条 本规范自 2011 年 3 月 1 日起施行。按照《中华人民共和国 药品管理法》第九条规定,具体实施办法和实施步骤由国家食品药品监督管理局 规定。

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美国现行药品生产质量管理规范(FDA cGMP)
210.1 cGMP 法规的地位 (a)在本部分及 21CFR 211—226 部分中陈述的法规是在药品生产、加工、包 装或贮存中使用的现行生产质量管理规范及使用的设施或控制的最低标准,以保 证该药品符合联邦食品、药品及化妆品法对安全性的要求,具有均一性和效价(或 含量)并符合或代表其生产过程的质量及纯度等特征。 (b)凡是在药品生产、 加工、 包装或贮存过程中存在任何不符合本部分及 21CFR 211 — 226 部 分 中 陈述 的法 规的 药 品, 依据 联 邦食 品、 药品 及 化妆 品 法 501 (a)(2)-(B),该药应被视为劣药,同时导致该事故发生的负责人应受相应的法规 的制裁。 210.2 cGMP 法规的适用性 (a)本部分及 21CFR 211—226 适用于普通药品,21CFR 600—680 适用于人用 生物制品,除非另有明确规定,否则上述两者之间应该是相互补充而不是相互取 代。如有上述两部分的法规不适用的药品,则可用特定的具体法规来替代。 210.3 定义 (a)在联邦食品、药品及化妆品法 201 部分中包含的定义和解释、说明适用于 21CFR 211—226 部分中的术语。 (b)下面定义的术语适用于本部分及 21CFR 211—226。 (1)法(Act) 指联邦食品、药品及化妆品法,修订版(21 U.S.C 301 et seq.)。 (2)批(Batch) 指在规定限度内,按照某一生产指令在同一生产周期内生产出来的,具有同 一性质和质量的一定数量的药品或其它物料。 (3)组分(Component) 指用于药品生产的所有成份,包括那些未在药品中出现的成份。 (4)药品(Drug Product) 指成品制剂(如:片剂、胶囊剂、口服液等),通常含有一种活性成份并伴有 非活性成份(但不是必需的)。本术语也包括不含有活性成份但作为安慰剂使用的 成品制剂。 (5)纤维(Fiber) 指长度大于其宽度的 3 倍的任何微粒状污染物。 (6)无纤维脱落的过滤器(Non-fiber-releasing filter) 指任何经过适当的预处理(如清洗或冲洗)后,不会将纤维脱落到已过滤的组 分或药品中的所有过滤器。所有含石棉过滤器均被认为是有纤维脱落的过滤器。 (7)活性成份(Active Ingredient) 是指所有用于保证药物活性或其他在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防
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中起直接作用,或影响人或其他动物身体结构或功能的组分。本术语包括那些能 承受药品生产中的化学变化和为了保证其指定的活性或作用以一种经调整的形式 存在于药品中的组分。 (8)非活性成份(Inactive ingredient) 指不同于“活性成份”的其他组分。 (9)中间产品(In-process material) 是指所有经制备、复合、混合或由化学反应得到的用于药品生产或制备的物 料。 (10)批(lot) 指一批或是一批中特定的均一部分,在指定的范围内具有相同的性质和质量; 或者若为由连续的生产过程制造出的药品,“批”指在单位时间或单位数量生产 出的特定的、均一的部分,并且确保该部分在指定的范围内具有均一性质与质量。 (11)批号(Lot number, control number,batch number) 指由字母、数字、符号或他们的组合组成,由此可确定某批药品或物料的生 产、加工、包装、贮存或销售的情况。 (12)药品的生产、加工、包装或贮存(Manufacture, processing, packing, or holding of a drug product) 包括药品的包装和标签操作、检验、质量控制。 (13)药用物料(medicated feed) 指在 21CFR 558.3 中定义的 B 型和 C 型药用物料。该物料含有联邦食品、药 品及化妆品法 201(g)部分中定义的一种或一种以上的药物,药用物料的生产应符 合 21CFR 226 部分中的要求。 (14)药用预混合料(medicated premix) 指 21CFR 558.3 中定义的 A 型药用物质。该预混合料含有联邦食品、药品及 化妆品法 201(g)部分中定义的一种或一种以上的药物。药用预混合料生产应符合 21CFR 226 部分中的要求。 (15)质量控制部门(Quality control unit) 指由企业任命负责质量控制相关责任的任何人员或组织机构。 (16)含量或效价(Strength)指: (Ⅰ)原料药的浓度(如:以重量/重量、重量/体积、单位剂量/体积为基础); 和/(或) (Ⅱ)活性(效价)也即由适当的实验室检测或由足够的临床数据得出的指定的 药品治疗活性(如:可表达为对照于某标准的单位的术语)。 (17) 理论产量(Theoretical yield) 指在生产、加工或包装某种药品的任一适当阶段中,并且基于所使用的组分 的数量在实际生产中无任何损失或错误的情况下,应能生产的数量。 (18) 实际产量(Actual yield)
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指某种药品在生产、加工、包装的任一适当的阶段实际生产出的数量。 (19) 比率(Percentage of theoretical yield) 实际产量(生产、加工或包装某种药品的适当阶段)与理论产量(在相同阶段) 的比率,以百分数表示。 (20) 验收标准(Acceptance criteria) 建立在相应的取样方法基础上的药品的质量检验标准和合格、不合格标准(如 合格质量水平和不合格的质量水平),是决定批准或拒收一批(或其他生产单元的 小组)药品的必需因素。 (21) 代表性样品(Representative sample) 指一个样品按合理的标准抽取(如随机取样法),并包含若干单位(元), 以能保证样品准确描绘被取样品的物料。 A.总 则

211.1 范围 (a) 本部分的条例包含人用或兽用药品制备的现行最低限度的药品生产质量 管理规范(GMP)。 (b) 在本章里的这些针对药品的现行 GMP 条例和本章 600 至 800 的所有部分 针对人用生物制品的现行 GMP 条例,除非明确另有说明者外,应认为是对本部分 条例的补充,而不是代替。本章其他部分或本章 600 至 680 各部分和本部分均可适 用的条例,前部分的条例可代替本部分条例。 (c) 在考虑经提议的,发表在 1978 年 9 月 29 日联邦注册表(FR)上一项免 除时,若产品及其所有成份是以人用物品形式作一般销售和消费,且这些产品根据 其预期用途,亦可列入药品的范围内,则不应对这些非处方药(OTC)实施本部分条 例,直至进一步的通知为止。本章 110 部分和 113 至 119 部分的条例用于鉴别这 些亦是食品的 OTC 药品是否按照 GMP 的要求生产、加工、包装和贮存。 211.3 定义 本章 210〃3 的定义适用于本部分。 B. 组织与人员 211.22 质量控制部门的职责 (a) 本部门有批准和拒收所有成份、药品包装容器、密封件、中间体、包装 材料、标签及药品的职责与权力。复查生产记录的权力,保证不产生差错,或若 发生差错,保证他们充分调查这些差错。本部门负责根据合同,批准或拒收由其 它公司,生产、加工、包装或贮存的产品。 (b) 适当的实验室检验设备、批准(或拒收)的各种成份、药品容器、密封 件、包装材料及药品,质量控制部门是可以获得的。 (c) 本部门有批准或驳回影响药品的均一性、效价或含量、质量及纯度的所
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有程序或规格标准的职责。 (d) 适用于本部门的职责与程序,应成文字材料,并应遵循。 211.25 人员资格 (a) 每位从事药品生产、加工,包装或仓贮工作的人员,应接受培训、教育 及有实践经验,完成委派的各项职务。培训是按照现行 GMP(包括本章中的现行 GMP 条例和这些条例要求的成文程序)中涉及雇员的内容。邀请合格人员指导,并 连续多次培训,保证雇员熟悉现行 GMP(CGMP)对他们的要求。 (b) 负责监督药品的生产、加工、包装或仓贮工作的每一个人员,应受教育、 培训及有经验,完成委派的各项职务。以此作为提供药品具有安全性、均一性、 效价或含量、质量及纯度的保证。 (c) 有足够量执行和监督每种药品的生产、加工、包装或仓贮的合格人员。 211.28 人员职责 (a) 从事药品生产、加工、包装或仓贮的人员,应穿着适合于其履行职责的清 洁衣服。按需要,头部、脸部、手部、臂部加外罩,防止药物受污染。 (b) 人员保持良好的个人卫生和健康。 (c) 未经监督人员允许,其他人不能进入限制进去的建筑物和设施。 (d) 任何人,在任何时间,明显地表现出带有影响药品安全性和质量的疾病或 开放性损伤,应避免接触各种成份、药品容器、包装设备、密封件、中间体,直 至病愈或经医学测定认为对药品安全性及质量无危害性时为止。教育所有人员, 报告监督人员对药品有不利影响的健康情况。 211.34 顾问 为了对问题提出意见,聘请顾问。顾问应对药品生产、加工、包装或仓贮提 出建议,他们受过足够的教育,培训,且有丰富的实践经验。保留他们的姓名、 地址、任何的顾问资格及服务形式等履历资料。 C. 厂房和设施 211.42 设计与建造特征 (a) 任何用于某类药品生产、加工、包装或贮存的厂房或建筑群,大小适宜, 结构与位臵使其易于清洁、保养、适合操作。 (b) 建筑物有足够空间来有条理地安装设备和放臵材料,避免不同类的成份、 药品容器、密封件、标签、中间体或药品等相互混放,防止污染。通过厂房的上 述物料其流向在设计时要防止污染。 (c) 操作应在明确规定的,大小适宜的地区内进行。这些地区按规定各自分 隔开,以防污染。下列操作须在单独的地区内进行: (1) 发放给生产或包装前,质量控制部门取样期间,成份、药品容器、密封 件及标签的签收、鉴别、贮存及拒收。 (2) 在处理前,拒收的成份,药品容器、密封件及标签的贮存。
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(3) 已发放的成份、药品容器、密封件及标签的贮存。 (4) 中间体的贮存。 (5) 生产与加工操作。 (6) 包装和贴标签操作。 (7) 药品发放前的隔离贮存。 (8) 发放后药品的贮存。 (9) 控制与实验室操作。 (10) 无菌操作及有关要求: (I) 地板、墙壁和天花板平滑坚硬、表面易清洁; (Ⅱ) 温度与湿度控制; (Ⅲ) 空气经高效过滤器,在正压下过滤,层流或非层流均可; (Ⅳ) 环境监测系统; (V) 创造无菌环境,房间和设备的清洁、消毒系统; (Ⅵ) 探制无菌环境的设备维修系统。 (d) 青霉素生产、加工及包装设备与生产其他人用药品的设备分开。 211.44 照明 所有地区均须充足的照明。 211.46 通风、空气过滤、空气加热与冷却 (a) 提供足够的通风。 (b) 提供足能控制空气正压、微生物、尘土、湿度和温度的设备,适应药品 生产、加工和贮存之需要。 (c) 空气过滤系统,包括预过滤器和微粒物质空气过滤器。空气经过滤才送 至生产区,如果空气是再循环到生产区,应测量尘埃含量,控制从生产区带来之 尘埃。在生产区,生产中发生空气污染,应以排气系统或其他系统充分抽出空气, 控制污染。 (d) 青霉素生产、加工和包装的空气输送系统应与其他人用药品的空气输送 系统完全分开。 211.48 管件 (a) 在持续正压下,应对药品无污染的管道系统内供应饮用水。饮用水应符 合环境保护机构制订的“基本饮用水条例”标准(40 CFR l4l 部分)。不符合该标 准的水,不许进入水系统。 (b) 排水设备应有足够的大小,可直接连接排水管及安装防止虹吸倒流的空 气破坏设备或其他机械设备。[43 FR 45077,1978 年 9 月 29 日,修正于 48 FR 11426,1983 年 3 月 18 日]。 211.50 污水和废料 来自厂房和附近建筑物的污水、垃圾及其他废料,用安全、卫生的方法处理。 211.52 洗涤和盥洗设备
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提供适当的洗涤设备,包括热水、冷水、肥皂、清洁剂、空气干燥器或专用 毛巾及易进入厕所的清洁设备。 211.56 环境卫生 (a) 所有用作药品生产、加工、包装及贮存的厂房应保持清洁、卫生的环境, 且不受啮齿动物、鸟类、昆虫及其他害虫侵扰(实验动物除外)。垃圾和有机废料, 定时以卫生的方法控制与处理。 (b) 填写分配卫生清洁任务和详细的清洁项目、方法、设备、用于清洁厂房 和设施的材料的—览表。 (c) 填写适用的杀鼠剂、杀昆虫剂、杀真菌剂、熏蒸剂、去垢剂和消毒剂一 览表。防止这些物品对设备、成分、药品容器、密封件、包装材料、标签或药品 污染。除依据联邦杀虫剂、杀真菌剂及杀鼠剂法规(7U.S.C135)已登记和使用的品 种外,其他的不用。 (d) 在平常的操作过程中,环境卫生工作应适于合同工或临时工及专职人员 去完成。 21l.58 保养 任何用于药品生产、加工、包装或贮存的厂房应保持保养良好状态。 D.设 备 211.63 设备的设计、尺寸及位臵 药品生产、加工、包装或贮存设备,设计合理,大小适当,布臵合理,便于 操作、清洁和保养。 211.65 设备制造 (a) 设备表面与各种成分、中间体或药品接触,不产生化学反应和吸附作用。 保证药品的安全性、均一性、效价或含量、质量或纯度不变。 (b) 操作所需之物质,如润滑剂、冷却剂等不能进入设备里,与成分,药品 容器、封口物品、中间体或药品接触,保证药品的安全性、均一性、效价或含量、 质量或纯度不变。 211.67 设备清洁与保养 (a) 相隔一定时间,对设备与工具进行清洁、保养和消毒,防止出故障与污 染,影响药品的安全性、均一性、效价或含量、质量或纯度。 (b) 制订药品生产、加工、包装或贮存设备(包括用具)的清洁和保养文字程 序,并执行。这些程序包括,但不一定限于以下内容: (1) 分配清洁,保养任务。 (2) 保养和清洁细目一览表,包括消毒一览表。 (3) 详细说明用于清洁和保养的设备、物品和方法。拆卸和装配设备的方法 必须保证适合清洁和保养的要求。 (4) 除去或擦去前批遗留物的鉴定。
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(5) 已清除了污染的清洁设备的保护。 (6) 使用前检查清洁的设备。 (c) 保留保养、清洁、消毒的记录。按 2111〃180 及 211〃182 的说明检查。 211.68 自动化设备、机械化设备和电子设备 (a) 用于药品生产、加工、包装和贮存的自动化、机械化或电子设备,包括 计算机或其他类型的设备。按惯例,对其设计之成文条款作校验、检查或核对, 保证其工作性能良好。保留检查、校验、核对等文字记录。 (b) 对保障重要生产变化的计算机或有关系统进行操作培训。操作记录或其 他记录只能由被认可的人员制订。向计算机或有关系统输入或从中输出的各种方 案、其他记录或资料,应核查其准确性。输入计算机或有关系统内的档案资料, 除与实验室共同分析计算的结果可消除外,其他的应保留。文字记录与相应的证 明资料一起保存。事先设计好的硬件复制品或多种选择系统,如复印件、磁带或 微型胶卷等,保证其支持资料正确、可靠及完整。出现资料改动、非人为消除或 遗失时,应维修。 211.72 过滤器 用于生产、加工的液体过滤器或人用注射药品的包装材料不许释放出纤维物 进入产品。除必不得以,不在生产、加工中使用释放纤维物的过滤器或注射药品 的包装材料。若必须使用一种能释放纤维素的过滤器,最后应使用—非释放纤维 物、平均最大孔径为 0.22 微米(如实际生产条件限制,可用 0.45 微米)的附加 过滤器过滤,降低注射剂内微粒量。使用含石棉的过滤器,最后用或不用特殊非 释放纤维过滤器均可以,但要根据 FDA 有关部门提供的,关于该非释放纤维过滤 器会或可能损害注射剂的安全性和有效性的证据而定。 E.成分、药品容器和密封件的控制 211.80 总要求 (a) 有文字详细说明成份、药品容器、密封件的接收、鉴别、贮存、装运、 取样、检验和批准或拒收等程序,并遵循。 (b) 成份、药品容器和密封件应专人管理和在防止污染的环境下贮存。 (c) 药品容器的包装袋或包装箱或密封件应离地面放臵,保持适当间隔,便 于清洁和检查。 (d) 用明显的已接收的每装货量中的批号代码对成份、药品容器或密封时加 以鉴别。此代码用来记录每批货的放臵地方。对每批货的情况,如隔离、批准或 拒收等作检查。 211.82 未检验的成份、药品容器和密封件的接收与贮存 (a) 接收时和验收前,对每个或编组的成份容器、药品容器和密封件进行目 检。给内容物、容器损坏或拆封和污染等情况作适当的标志。 (b) 成份、药品容器和密封件应隔离贮存,直至经检验为止。合格,可发放。
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在符合 21l〃80 要求的地区中贮存。 211.84 成份、药品容器和封口物品的检验、批准或拒收 (a) 每批成份、药品容器和封口物品,在未经质量控制部门取样、检查合格 前,不准使用。检验合格后发放使用。 (b) 收集每批的每一装货量的代表性样品,供检验用。 容器的取样数目和每—容器里物质的取样量是有适当的标准的,例如,成份的 变异性统计学标准、可信限、要求的精密度、供应商过去的质量历史、211〃170 要求分析和留样所需的数量等。 (c) 收集样品程序: (1) 用适当的方法,清洁选出成份容器。 (2) 打开容器,取样,重新封口,防止其内容物受污染和其他成份、药品容 器或密封件的污染。 (3) 必要时,使用灭菌设备和无菌取样技术。 (4) 如果需要从容器顶部、中部和底部的成份中取样,样品须混合。 (5) 鉴定样品容器,目的是确定如下资料:被取样的材料名称、批号、被取 样的容器,取样日期及样品收集人的名字等。 (6)已取样的容器,应作标志,表示样品已取出。 (d) 样品检验程序: (1) 一个药品的每个成份,最少做一个特性试验。如有专—的特性实验就应 采用。 (2) 依照所有成文的规格标准检验每个成份的纯度、含量和质量。生产厂家 替代上述试验,规定生产厂家最少要做个成份特别特性试验,可承认这些成份的 供应者所提供的分析报告。规定隔一定时间,生产厂家定期验证供应者的试验结 果,证明供应者分析结果是正确的。 (3) 依照成文规程,检验容器和密封件。生产厂家代替上述试验,规定生产 厂家对这些容器或封口物品,最少做一次目检。可承认供应者的检验证明书。规 定生产厂家定期验证供应者的试验结果,证明其试验结果是正确的。 (4) 必要时,用显微镜检测成份。 (5) 每批易受污物、昆虫或其他外来杂物污染的某—成份、药品容器或密封 件,应按照已制订的规格标准检验上述各种污染。 (6) 每批易受微生物污染,产生不良效果的某一成份、药品容器或密封件, 鉴于其预期用途,在使用前,应做微生物试验。 (e) 任何批号的成份、药品容器或密封件,若符合已成文的均—性、效价或 含量、质量、纯度等的规格标准和本部分(d)的有关试验,可批准使用。任何批号 的上述材料,不符合这些规格,应拒收。 211.86 获准的成份、药品容器和密封件的使用 已获准使用的成份、药品容器和密封件,先入库者先用。若产生的偏差是暂
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时的和适当的,这种偏差是容许的。 211.87 获准的成份、药品容器和密封件的复检 经质量控制部门批准或拒收的成份、药品容器和密封件,若长期贮存或曝露 在空气中、热或其他可能对其产生不良影响的环境后, 应依照 211〃84, 对均一性、 效价或含量、质量、纯度等复检。 211.89 拒收的成份、药品容器和封口物品 拒收的成份、药品容器和封口物品应经鉴定和在隔离系统下加以控制。防止 在生产和加工中使用。 211.94 药品容器和密封件 (a) 药品包装容器和密封件应不起反应、不吸着、不吸附、不致改变药品的 安全性、均一性、含量或效价、质量和纯度而超出制定的或其它颁布的规定要求。 (b) 容器封口系统应对贮藏和使用过程中可预见的能引起药品变质或污染的 外部因素提供足够的防护。 (c) 药品容器和密封件应清洁、灭菌和除热原,保证其适用于预期目的。 (d) 药品容器和密封件的标准或规格、检验方法(指清洁和消毒方法、除热原 过程)应成文并遵循。 F.生产和加工控制 211.100 成文的规程,偏差 (a) 编写为保证药品的均一性、含量或效价、质量及纯度而设计的生产和加 工控制程序,这些程序包括本部内全部要求。这些成文程序(包括任何变化)须经 有关部门起草、复查和批准,然后再经质量控制部门复查与批准。 (b) 在实施各种生产和加工控制功能中,遵循已制定的生产和加工控制程序。 并在执行时以文件加以证明。程序中出现的任何偏差,应作记录,并提出证据。 211.101 成份的进料 成文的生产和控制程序包括下面的内容,其设计应保证所生产的药品具有本 品原有的均一性、含量和效价、质量和纯度。 (a) 按处方配制的药品,保证其活性成份含量不低于 100%标示量或规定量。 (b) 生产药品用的成份应称量、测量或适当粉碎。若一种成份从原来容器转 移到另一容器内,用下列资料以鉴别: (1) 成份名称或项目代码。 (2) 接收或控制号。 (3) 在新容器中的重量或份量。 (4) 使用此成份配制的一批药品,包含其产品名称、含量和批号。 (c)成份的称重、测量或粉碎操作,应受到严密的监督。所盛成份已用于生产 的每一容器,须经第二人检查,保证: (1) 此成份是由质量控制人员发放的。
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(2) 重量或份量正确,与批生产记录一致。 (3) 容器经严格鉴别。 (d) 每一成份投料时—人操作,另一人核对。 211.103 产量计算 在药品生产、加工或贮存的每一适当阶段结束时,测算实际产量与理论产量 的百分比,此计算由一人进行,另一人单独核对。 211.105 设备鉴别 (a) 在整个生产周期内,同批药品生产使用的全部混合和贮存容器、生产线 和主要设备应严格识别,标示出药品的成份,需要时,还须标出所处的加工阶段。 (b) 一种药品每批生产使用的主要设备,以一鉴别性识别号或代号加以识别。 此鉴别号或代号记录在该批产品的记录上。若生产中只使用一种特殊型号的设备。 可用该设备名字代替鉴别性识别号或代号。 211.110 中间体和药品的取样与检验 (a) 制订和遵循说明每批的加工过程控制及对加工过程中材料的适当样品实 行检验或检查的成文程序,保证药品的—致性和完整性。上述控制程序包括,但 不限于如下内容: (1) 片剂或胶囊的重量变化。 (2) 崩解时间。 (3) 充分混和,保证均匀。 (4) 溶解时间和溶解速率。 (5) 溶液的澄明度、溶解完全性及 pH 值。 (b) 考虑上述特性而制定的有效中间加工规格与药品最终规格一致。此中间 加工规格应在以前可行的加工方法稳定性评估和经应用适当统计学程序断定认为 合适的基础上制定的。样品测试,保证药品和中间体符合规格标准。 (c) 在生产加工期间,如在:重要阶段的开始、结束时或长期贮存后,须做 加工材料的均一性、含量或效价、质量及纯度检验,由质量控制部门审定,决定 取舍。 (d) 不合格的中间体,在隔离系统下鉴别及控制,防止其在生产或加工操作 中使用。 211.111 生产时间限制 在适当时候,制定完成每一生产阶段的时间限制,保证药品质量。制定的时 间限制产生偏差,如这些偏差不损害药品质量,是可以接受的。这些偏差应有文 字文件证明是正当的。 211.113 微生物污染的控制 (a) 制订和遵循预防不需消毒药品带有害微生物的适当程序。 (b) 制订和遵循预防已消毒药品微生物污染的适当程序。这些程序包括所有 消毒过程的验证。
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211.115 返工 (a) 制订和遵循指导不合格批号返工及保证返工批号达标的程序。 (b) 没有质量控制部门复检与批准,不许进行返工。 G.包装和标签控制 211.122 材料的检查和使用标准 (a) 制订详述标签和包装材料的接收、鉴别、贮存、装卸、取样检验的程序, 并遵循这些成文程序。在接收、用于药品包装和贴标签前,有代表性地对其取样 与检验。 (b) 符合成文规格标准的标签和包装材料,可批准发放使用。不符合规格者, 不得用于生产。 (c) 接收不同批次的标签和包装材料,均须签收、测试。无论是接收或拒收, 须保留其记录。 (d) 用于不同药品、含量、剂型及成份数量的标签和标示材料分别贮存,并 挂上适当牌证,只限经核准人员接近贮存地区。 (e) 作废和陈旧的标签、标示材料及其他包装材料应销毁。 (f) 在不同药品或同—药品不同规格的品种上使用的标签(或大小相同和同 一或相似版式和/或彩色设计图标签)应使其缩到最小。若使用排字印刷,考虑在 印刷期间和印刷后,印刷品的设臵、堆放、切裁和管理等,应专门制订包装和标 签工作控制程序。 (g) 在药品上印标签的生产线。其上的或与其有关的印刷设备应受到监控、 保证所有印痕与本批产品记录中说明的印痕一致。 211.125 标签的发放 (a) 严格控制已发放的,用于药品的标签。 (b) 已发放的一批标签材料。须认真检查其均一性,应与一批或单批生产记 录中说明的标签一致。 (c) 核对发放的,已使用的及回收的标签,若发现成品数量与发出的标签数 量不符,差额超出根据历史水平先前定下的数量范围,则需对这些偏差作出评估。 按照 211.192 要求调查原因。 (d) 超出有关批号或控制号的标签,全部应销毁。 (e) 回收的标签,如保留应加上证明标志贮存,防止混淆。 (f) 制订发放标签的详细控制程序,并遵循。 211.130 包装和标签操作 制定保证标签、标示及包装材料正确用于药品的程序,并遵循。这些程序结 合下列特点: (a) 预防混合和由物理的或其他操作引起的交叉感染。 (b) 带批号或控制号药品的鉴别,允许检查该批药品的制造和控制历史。
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(c) 包装工作开展前,检查包装和标签材料的适用性和正确性,且这些检验 所提供的证明文件应符合批生产记录。 (d) 使用前,立即检查包装和贴标签设备,保证所有药品离开先前的操作,同 时移开不适用于随后操作的包装和标签材料。检查结果以批生产记录形式提供证 明文件。 211.132 人用非处方药(OTC)保险包装的要求 (a) 一般来说, 在联邦食品、药物和化妆品法规下,FDA 有权制定非处方药保 险包装的统—国家要求。提高非处方药包装的可靠性和有助保证非处方药的安全 与效果.一种零售 0TC 药品(皮肤科药、牙粉、胰岛素、喉片除外)没有包装在保险 包装内或没有适当的标签,根据上述联邦法规 501 部分,属掺假药:根据 502 部 分或两者,属错贴标签。 (b) 保险包装的要求,每个生产者和包装者,应将零售 OTC 药品装入保险包 装内,若此药易受公众影响,该药应在内保持至售出。 保险包装是内有—个或多个指示物或障碍物的药品包装。若缺损或失落,能 适当地给顾客提供已发生破损的明显证据。如果因缺损而使产品受损,则要求此 包装在设计上应有特色(例如喷雾产品容器)或使用一个或多个有鉴别性的指示物 或障碍物加进包装内(例如图案、名称、注册商标、标识或图画等)。上述“在设 计上有特色”之意,即此包装不能用一般的通用材料和加工工艺来复制。术语“喷 雾产品”即用液化气体或压缩气体将容器中的成份喷出。一个保险包装可以是能 提供目视其中包装完整性的密闭容器、第二容器、封闭系统或任何联合系统。这 些保险装臵被设计成在生产、分装和销售陈列期间,以适当方法搬运,保持不致 受损坏。 (1) 两段式明胶硬胶囊产品,除非包装工艺密封的外,最少需二个保险装臵。 (2) 所有其他产品,包括经保险工艺密封的二段式明胶硬胶囊,最少需一个 保险装臵。 (c) 标签。除在易拆玻璃安瓿中的氨吸入物、本部分的(b)节规定的喷雾产品 或压缩医用氧容器外,本部分涉及的非处方药的每个零售包装,要求带有一“声 明”放臵在一明显的地方,使顾客对包装的特殊保险装臵有所警觉。此标签“声 明”还要求放臵于适当的地方,当包装的保险装臵破损或失落时,不受影响。如 果选择符合本部分(b)节要求的保险装臵是使用鉴别特性的话,那要参考标签“声 明” 。例如,在带有一皱缩套的瓶上的标签“声明”应写“为了保护起见,此瓶颈 周围印有标志” 。 (d) 申请免除对包装和标签的要求。生产者和包装者可申请免除本部分对包 装和标签的要求。—个免除申请,要求按本章 10〃30,以公民申请形式提交,且 根据“免除保险包装申请条例”加以鉴别。申请所需之内容如下: (1) 药品名称。若申请的是某一类药,需列出类名,并列出该类药中的产 品表。
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药品没必要实施或不能达到本部门的保险包装或标签的要求的理由。 选择的措施的可行性报告; 申请者已采取的措施的可行性报告; 减少 产品或药品种类掺假的可能性的报告。 (4) 证明免除是合理的其他资料。 (e) 非处方药受已被批准的新药申请管辖。要求非处方药原被批准的新药申 请持有人,根据本章 314〃70 要求,提供具有履行本部分要求的包装和标签的改 进通知书的结构,本条例要求的包装和标签改进,如本章 314〃70(c)提供的那样, 可在 FDA 批准前实施。根据本章 314〃70(b),胶囊密封的生产改进,需 FDA 先批 准。 (f) 1970 年毒物预防包装条例。本部分不影响本章 310〃3(L)规定的特殊包 装的任何要求和 1970 年毒物保护包装条例的要求(经管理和预算处批准,控制号 091 0149)[54 联邦注册 5228,1989 年 2 月 2 日]。 211.134 药品检查 (a) 已包装和贴标签的产品,在结束工作时,应检查,保证本批容器和包装 的标签正确无误。 (b) 操作结束时,每组收集一个代表性样品,同时检查标签。 (c) 检查结果记录在该批的生产或控制记录中。 211.137 有效期 (a) 保证一个产品在使用时符合均一性、效价或含量、质量和纯度等标准。 应提供一个有效期。有效期按 211〃166 所述的稳定性试验测定。 (b) 有效期是在符合标签上规定的贮存条件下,按 211〃166 所述的稳定性试 验测定。 (c) 若药品在配制时要重新配伍,那重新配伍好的和未重新配伍的两种药品 标签上均须提供有效日期。 (d) 根据本章 201〃17 的要求,有效日期标在标签上。 (e) 顺势治疗(Homeopathic)药品免除本部分的要求。 (f) 标“没有美国效价标准”的变应原提取物免除本部分要求。 (g) 若人用非处方药品标签没有提供剂量范围,同时,经至少三年的稳定性 资料证明其是稳定的,可不实施本部分的要求。[43 联邦注册 45077,1978 年 9 月 29 日,修正,在 46 联邦 56412,1981 年 11 月 l7 日]。 H.贮存和销售 211.142 入库程序 制订和遵循药品入库程序,包括: (a) 药品发放前,由质量控制部门待验。 (b) 药品在适当的温度、湿度和光线下贮存,不影响药品的均一性、效价或 含量、质量及纯度等。
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(2) (3)

211.150 销售程序 制订和遵循药品销售程序,包括: (a) 最早批准库存的药品,应先销售。若违背本要求的地方是暂时和适可的, 这是允许的。 (b) 通过每批药品的销售系统,能迅速检查药品,若有必要,便于撤回。 I.实验室控制 211.160 总要求 (a) 按本部分的要求,制订规格、标准、取样方法、试验程序或其他实验室 控制机制,包括上述内容的修改,由有关部门起草和复查,并经质量控制部门批 准。遵守本部分中各要求,在实施时,提供证明文件。任何对成文的规格、标准、 取样方法、试验程序或其他实验室控制机制的改动,应作记录,并提供证明这些 改动是正确的。 (b) 实验室控制的内容,包括科学地制订完善、合理的规格、标准、取样方 法及为保证各种成份、药品容器、密封件、中间体、标签和药品符合均一性、效 价和含量、质量与纯度标准而设计的检验程序。实验室控制包括: (1) 根据接收的成文规格、测定用于药品生产、加工、包装及贮存的每装货 量中的每批的成份、药品容器、密封件和标签。保证它们符合制定的规格标准。 此规格包括使用的取样和检验程序说明。样品有代表性及经适当鉴别。这些程序 亦要求对任何变质的成分、药品容器或密封件作重复检验。 (2) 根据中间体的成文规格和取样及检验程序,测定中间体。样品应有代表 性和经当鉴定。 (3) 根据药品的成文取样程序和适当的规格,测定药品。样品应有代表性和 正确的确定。 (4) 若仪器、设备、量具和记录装臵的准确度和/或精密度范围不符:按照 制定的成文方案, 包含具体说明书,一览表, 准确度和精确度范围及治疗作用条款, 在适当时间间隔内,对这些仪器、设备进行标定。不符合已制定规格的仪器、设 备,不能使用。 211.165 销售要求的检验与发放 (a) 发放前,每批药品须经实验室测定,保证其符合药品的最终规格标准, 包括特性和活性成份的含量。对有效期短的,需无菌和/或热原试验的放射药物 特殊批号,可在上述试验完成前发放。规定尽快完成试验。 (b) 要求无有害微生物的药品,根据需要,每批药品应有适当的实验室检验。 (c) 任何取样和检验计划,应在成文程序中说明。此程序包括取样方法和每 批检验的联合批号。 (d) 对质量控制部门的取样和检验的接收标准是满足保证那些药品批号符合 各自的规格标准和统计学的质量控制标准。这些标准是批准和发放药品的条件。
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此统计学质量控制标准包括适当的接收水平和/或适当的拒收水平。 (e) 证实和提供文件证明经严格使用的检验方法的准确性,灵敏性、特异性 和重复性。此验证和证明,可按照 211〃194 (a)(2)项完成。 (f) 不符合制订的标准、规格和其他有关质量控制标准的药品,应拒收,但 可返工。被返工的药品,在接收和应用前,须符合标准、规格和其他有关标准。 211.166 稳定性试验 (a) 有一个设计确定药品稳定性的成文试验方案。此试验用于测定合适的贮 存条件和有效期。成文方案包括: (1) 样品量和试验时间间隔。此间隔是基于各自的检查特征的统计学标准而 定,保障稳定性评价的正确性。 (2) 保留样品的贮存条件。 (3) 可靠的,有意义的和具体的试验方法。 (4) 同一容器-封闭系统内正在销售药品的检验。 (5) 配制时,配伍的药品(按标签指出的)和配制后的药品的检验。 (b) 每个药品有足够批号受检,测定一个适当的有效期,保留这些资料的记 录,结合成份,药品,及容器-封闭系统的基本稳定性资料的“加速研究” ,用于支 持提供足够的货架寿命的实验性有效期是不合适的,而且,这种研究正在实行。 使用“加速研究”提供的资料,设计一实验性有效期,此有效期是后于由实际货 架研究支持的日期。必须有实施的稳定性试验,包括适当的时间间隔的药品检验, 直至此实验性有效期被证实或被确定为止。 (c) 本部分对顺势治疗药品的要求如下: (1) 对各成份间的可配伍性,有一个基于药品的检验或测定的稳定性文字评 价。同时,根据药品销售经验,指出正常的或预期的服用期内,药品没有变质。 (2) 稳定性评价应建立在正销售的同一容器-封闭系统药品的基础上。 (d) 标有“没有美国效价标准”的变应原提取物,免除本部分要求[43 联邦注 册 4507,1978 年 9 月 29 日,修正,46 联邦注册 56412,1981 年 11 月 27 日]。 211.167 特别检验要求 (a) 标明无菌和/或无热原的每批药品,应有检查符合此要求的实验室检验。 检验程序应成文遵循。 (b) 每批眼膏,应有测定符合有关外部微粒,粗糙或磨蚀物质存在的规格检 验,检验程序应成文并遵循。 (c) 每批控释制剂有一适当的实验室检验,测定每一活性成份的释放率。检 验程序应成文并遵循。 211.170 样品保存 (a) 每一装货量的活性成分经鉴别后,留样。留样最少二倍于满足全部测定 所需样品数量为准,无菌和热原检验所需量除外。测定活性成份是否符合其制订 的规格。
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(1) 药品中的活性成分。除本部分的(a)(2)和(3)述及的外,留样按该药最 后一批的有效期后计,保留一年。 (2) 放射性药品中的活性成份(非放射活性试剂盒除外)的留样保留: (Ⅰ) 如果药品注明有效期是三十天或以内,保留期是含此活性成份药品的 最后一批的有效期满后三个月。 (Ⅱ) 如果药品注明有效期是三十天以上,保留期是含此活性成份药品的最 后一批的有效期满后六个月。 (3) 根据 211〃137 免除有效期的非处方药,其活性成分留样,是含此活性 成分药品的最后一批药品销售后三年。 (b) 经鉴别,代表每批药品的留样,在药品标签指定的条件下贮存。留样贮 存在与销售药品的同样容器封闭系统内或基本上有相同特性的容器封闭系统内。 留样最少二倍于满足全部检验需要量,无菌和热原检验的留样除外。每年至少目 检留样(除(b)(2)中述及的药品外)一次,检查其变质情况,除非目检会影响留样 的完整性。对留样变质迹象,根据 211〃192 加以研究。检查结果的记录和该药品 的其他稳定性资料一起保留。医用压缩气体的留样不保留。药品留样保留时间如 下: (1) 除本部分(b)(2)和(3)中述及的药品外的药品,留样保留时间是该药有 效期满后一年。 (2) 除非放射活性试剂盒外,放射活性药品的留样保留。 (Ⅰ) 如药品有效期为三十天或以内,则该药品有效期满后保留三个月; (Ⅱ) 如有效期超过三十天,则该药品有效期满后保留六十月。 (3) 非处方药品, 根据 211〃137, 免除有效期, 留样从销售最后一批药品计, 保留三年[48 联邦注册 13025,1983 年 3 月 29 日]。 211.173 实验动物 饲养和控制用于检测成份、加工过程中材料或药品规格的动物,保证其适合 预期的用途。鉴定动物,并保留表明其应用情况的记录。 211.176 青霉素污染 若一非青霉素药品有可能被青霉素交叉感染,此非青霉素药品应检查青霉素 的存在。按药品中青霉素污染检测和测量程序(通过参考文献具体化)中指出的方 法检验。 如达到可检出水平, 该药品不许销售。 文件可从研究和检测部门(HFD 470) 药品评价和研究中心、FDA、200 C St. Sw. Washington DC 20204,或从联邦注 册处(1100 L St. Nw., Washington DC 20408 得到。 I.记录和报告 211.180 总要求 (a) 任何生产、控制或销售记录,须依照本部分要求保留特别是与一批药品 有关的上述记录,在该批药品有效期满后,保留一年以上。一些无有效期的非处
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方药品,由于它们符合 211〃137 的标准,在该批药品销售完后,保留三年。 (b) 全部成份,药品容器、密封件及标签的记录,在有效期满后,保留一年 以上。一些无有效期的非处方药品,由于它们符合 211〃137 规定的免除标准。故 从销售最后一批药品计,上述记录保留三年。 (c) 本部分要求的全部记录或它们的复印品,应便于用在保存期内对活性成 分的复核检验。因此,作为检验的部分,这些记录应以光电复印或其他方法复制。 直接从电子计算机或其它电子设备中提出的记录,符合本段的要求。 (d) 本部分要求的记录,可用原始记录或复印件,如光电复印、缩微胶卷、 显微胶片或其他精确的原始记录复制件。缩微技术,例如使用缩微胶卷,应适合 阅读器和光电复印设备的使用。 (e) 保留本部分所要求的文字记录,其中的资料可用作评价至少一个年度每 个药品的质量标准,决定药品的规格、生产或控制程序中需要改动的地方。制订 文字程序、遵循这些评价,并包括下列条款: (1) 每一批复查一次,是否批准或拒收,与此有关的记录。 (2) 投诉、撤销、退回或报废药品的复查,按 211〃192 对每个药品进行调 查。 (f) 应建立程序以保证企业负责人的责任。如果他们没注意或不知道上述的 要求。以书面形式,将按 211〃198、211〃204 或 211〃208 等条款实施的任何调 查结果、任何撤销、FDA 发出的检测报告或与 FDA 通过的 GMP 有关的,受规章限制 的任何活动等通知他们。 211.182 设备清洁和使用记录 主要设备的清洁、维修(常规维修,如润滑、调整等除外)和使用文字记录。 包括在单独的设备记录内,此记录列有日期、时间、产品和加工批号等内容。若 设备用于生产一种药品,那么,不要求单独设备记录。药品批号(单批或整批)应 按号码排列,且按号顺生产。使用的设备,其清洁、维修和使用记录是整批记录 的一部分。实施清洁和维修的人员,填写日期、签名和填写工作记录。记录内的 登记,按年月顺序进行。 211.184 成份、药品容器、密封件及标签的记录 这些记录包括如下内容: (a) 每批成份、药品容器、密封件和标签的每一装货量的鉴别与数量,供应 商的名称;供应商的批号(如知道)、按 211〃80 指定的接收代码、接收日期。主 要生产商的名称和地址,若有不同的供应商,造表列出(如知道)。 (b) 任何检验结果(包括按 211〃82(a),211〃84(d)或 211〃122 (a)的要求 进行的检验结果)和从那里得到的结论。 (c) 每个成份、药品容器、密封件的单独存货记录和每批使用的成份核对表 (对各成份来说)。此存货记录应有使用各成份、药品容器和密封件的各批(整批或 小批)药品的详细测定资料。
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(d) 按 211〃122 (c)和 211〃130(c)制订的规定,检查或复查标签和贴标签 所提供的文件。 (e) 拒收的成份、药品容器、密封件和标签的处理。 211.186 主要生产和控制的记录 (a) 保障批与批间的一致性,制备各批药品的主要生产和控制记录(包括各批 的量),由一人填写日期和签名(全名,手签)。由另一人单独核实,填写日期和签 名。此主要生产和控制记录的制备。由一文字程序加以说明,并要遵循。 (b) 主要生产和控制记录包括: (1) 产品名称、含量和剂型的说明。 (2) 药品各活性成份的名称和每剂量单位或每重量-单位的重量或容量。任 何剂量单位的总重量或容量的说明。 (3) 一个完整的,以名字或代码表示的成份表格,充分、具体地显示任何具 体的质量特性。 (4) 准确表明各成份的重量或容量,各成份使用同—计量系统(公制、常衡 或药衡制)。由于制备而不可避免地造成该剂型中成份量的改变,如果它们在该主 要生产和控制记录中被证明是正确的。这种合理的变动是允许的。 (5) 有关任何成份的计算超过量的说明。 (6) 在适当加工阶段,理论重量或容量的说明。 (7) 理论产量的说明。包括根据 211〃192 要求,对超过理论产量最大和最 小百分率的调查说明。 (8) 药品容器、密封件和包装材料的说明,包括标签和全部其它标签的样本 或复制件的说明。这些样本或复制件经对此负责的人员签名和注明日期。 (9) 完善的生产和控制指令,取样和检验程序、各种规格标准,各种特殊的 注解和各种预防方法均需遵照执行。 211.188 批生产和控制记录 每批生产的药品有批的生产和控制记录,包括每批有关生产和控制的完整资 料。这些记录包括: (a) 适当的主要生产或控制记录、复查、注明的日期及签名的准确复制件。 (b) 完成本批的生产、加工、包装、贮存中各项重要措施须提供的资料,包 括: (1) 日期。 (2) 使用的重要设备和生产线的特性。 (3) 每批使用的成份或中间体的具体鉴别。 (4) 加工过程中使用的成份的重量和容量。 (5) 加工过程和实验室控制结果。 (6) 使用前、后,包装和贴标签地区的检查。 (7) 在适当加工阶段,实际产量的说明和理论百分数的说明。
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(8) 完整的标签控制记录,包括全部使用的标签样本或复制件。 (9) 药品容器和密封件的说明。 (10) 已经完成的取样。 (11) 生产中,执行和直接监督或复查各个重要过程的人员身份证明。 (12) 任何的凋查,按 211.192 进行。 (13) 检查结果,按 211〃134 处理。 211.192 生产记录审核 所有药品生产和控制记录,包括包装和标签记录,须按全部已制订通过的程 序复查和认可。此复查和认可应在该批药品发放或销售前完成。一些非解释性差 异(包括超过在主要生产和控制记录中制订的最大或最小百分数的理论产量的百 分数)或一批或任一个成份不符合其规格中任一项,则应作彻底的调查,不管这批 药品是否已销售。这种调查应扩展到该同一药品的其他批号和与此具体的不合格 或差异相联系的其它药品。应写成文字记录,包括结论和继续跟踪。 211〃194 实验室记录 (a) 实验室记录包括保证符合已制订的规格和标准的全部完整的检验(包括 检查和分析)的资料。 (1) 与接收的检验用样品有关的资料:来源(取样地方)、数量、批号或其他 的特性代码,定期样品的取样日期及检验用样品的接收日期。 (2) 样品检验方法的说明。此说明应指出制订样品检验方法的资料出处。通 过这些检验方法,确保样品符合现行准确标准(若使用的方法是在最新修订版美国 药典、国家处方集、官方的分析化学协会(ABAC)、分析方法类书籍或在其它公认 的标准文献或在一已批准的新药申请中详述,此文献方法不修改。应用的全部试 验方法, 在实际使用条件下考证是否适用(从 Association of Official Analytical Chemists 2200 Wilson Blvd,Suite 400, Arlington,VA22201 3301)。 (3) 相应的各个检验用样品的重量或容量的说明。 (4) 各检验过程中获得的全部资料的完整记录。包括:实验仪器测定成份、 药品容器、密封件、中间体或药品的全部图表、曲线和光谱及检验的批量。 (5) 与检验有关的全部计算记录,包括测量单位、换算系数和相量系数。 (6) 说明为何将检验结果与被检的成份、药品容器、密封件、中间体或药品 的已制订的特性、含量或效价、质量和纯度标准作比较的过程。 (7) 每个检验人员签名及完成日期。 (8) 依照制订的标准,由另一人员复查原始记录的准确性和完整性。复查人 签名。 (b) 保留在检验过程中任何修改已制订、应用的检验方法的完整记录。此记 录包括修改的原因和证明检验结果同修改前方法的结果同样准确的可靠资料。 (c) 保留任何检验和实验室参考标准、试剂和标准溶液的完整记录。 (d) 保留按 211.160(b)(4)的要求,定期校正实验室仪器、器具和量具、记录
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装臵的完整记录。 (e) 保 留 按 211.166 要 求 实 施 的 全 部 稳 定 性 试 验 的 完 整 记 录 。 [43 FR 45077,1978 年 9 月 29 日,修订,55 FR 11577,1990 年 3 月 29 日]。 211〃196 销售记录 销售记录包括产品名称和含量与效价及该剂型的说明、收货人的姓名和地址、 装运日期和数量、药品批号或控制号。对压缩医用气体产品,销售记录不要求包 括批号或控制号(经管理和预算处根据控制号 0910 0139 批准)[49 FR 9865,1984 年 3 月 16 日]。 211.198 投诉档案 (a) 制订和遵循说明处理与药品有关的全部文字和口头投诉的成文程序。此 程序包括经质量控制部门复查这一条款。任一投诉中,药品有任一项不符合其规 格的可能性,则根据 211〃192,对该药品进行测定,作一调查。这些程序还应包括 复查条款,检查此投诉是否再出现严重的和意外的不良药品反应。根据本章 310.305 不良反应须向 FDA 报告。 (b) 每个投诉的文字记录保存在药品专用档案内,与该药品投诉有关的档案, 保存在生产、加工或包装该药的企业中,若存放于别的地方会更有利于检查,可 在那里保存。涉及一药品的文字记录,从该品的有效期满计,保存一年以上或从收 到投诉日期计,保存一年,不管哪个较长,由时间较长者决定。在某些缺少有效期 的非处方药品的情况下,由于它们符合 211.137 中的免除条例,故这些文字记录 的保存时间应是从该药品销售后三年。 (1) 投诉文字记录包括如下资料:发现地方、药品名称、含量或效价、批号、 投诉者姓名、投诉性质及答复投诉等。 (2) 执行 211〃192 中的调查,报告包括此调查和跟踪中的发现。调查报告 记录或其复印件,根据 211〃180 (c),保存在作该调查的企业中。 (3) 若没有执行 211〃192 中的调查,此文字报告应包括没必要调查的原因 和负责此检查的负责人姓名。 FR 45077, [43 1978 年 9 月 29 日, 修正 51 FR 24479, 1986 年 7 月 3 日日]。 K.退回的药品和回收处理 211.204 退回的药品 退回的药品按原样作鉴定和保存。应考虑退回药品在退回前或退回期间的贮 存、装运条件或原药品容器、纸板盒或标签是否有问题。由于贮存或装运的原因, 令人怀疑药品的安全性、均一性、含量或效价、质量或纯度有问题,除非经检验、 检查或调查,证明此药品符合其安全、均一性、含量和效价、质量或纯度标准,否 则,应将退回药品毁坏。但药品可返工,保证其符合标准、规格和特性。退回药 品的记录应保存,记录包括退回药品的名称、制剂的功效、批号(控制号或整批批 号)、退货原因及数量、销售日期及最终销售日期。若退货原因牵涉到多批产品,
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应依照 21l〃192 要求,进行调查。制订退回药品的贮存、检验和返工的文字程序, 并遵循 211〃208 药品的回收处理。 遭受不良贮存条件(包括极高的温度、湿度、烟薰蒸气、压力、贮存期过长、 天灾造成的幅射、火灾、事故或仪器失灵等)影响的药品,不必回收和不准销售。 每当有药品是否受上述条件影响的问题存在时,只有当下列情况时才可进行回收 药品的工作。 (a) 实验室检验和鉴别(包括那里可提供的动物饲养研究)证明药品完全符合 均一性、含量或效价、质量及纯度的可用标准。 (b) 检查药品及其有关包装,证明其没有遭到天灾或事故等不适当贮存条件 的影响。可接受特殊感观的检查,但仅作药品符合均一性、含量或效价、质量和 纯度标准的补充证据。记录包括药品名称、批号、销售等,且须保存。 211.208 药品的回收处理 药品已经遭受到不适当的贮藏条件,包括自然灾害、大火、事故或设备故障 造成温度、湿度、烟尘、刺激气体、压力、老化或辐射的极限情况,不得进行挽 救和退回市场的处理。对药品是否遭受此类条件存在疑问时,挽救操作仅在以下 情况中进行: (a)存在实验室检验和分析(包括适当的动物饲养)证据表明,药品符合适 当的统一性、药物规格、质量和纯度标准。 (b)厂房设施检查的证据表明,药品和相关包装并没有遭受灾害或事故结果 所造成的不适当贮藏条件。感官检查情况仅在有补充性证据表明符合适当的同一 性、药物规格、质量和纯度标准时方可接受。保存本节涉及药品的记录,包括品 名、批号和处理方法。

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欧盟人用与兽用药品生产质量管理规范
第一章:质量管理
原则 药品生企业必须确保所生产的药品适用于预定的用途,符合药品注册批准的 要求,并不让患者承担安全、质量和疗效的风险。达到这一质量目标是高级管理 层的责任,但它要求企业内部各部门不同层次的人员以及供应商、经销商共同参 与并承担各自的义务。为切实实现这一目标,药品生产企业必须建立涵盖 GMP 以 及质量控制(QC)在内的全面的质量保证系统(QA)。药品生产企业必须以完整 的文件形式明确规定质量保证系统,并监控其有效性。质量保证系统的各方面均 应配备足够的称职人员、厂房、设备和设施。药品生产企业及产品放行责任人 (Qualified Person)还有其它法律责任。 质量保证、GMP、QC 和质量风险管理有着密切的内在联系。这里对它们的基本 概念进行阐述,以强调它们之间的相互关系及对药品生产和控制的特殊重要性。 质量保证 1.1 质量保证是一个广义的概念,它包括影响产品质量的所有单个因素或综 合因素。质量保证是指为确保产品符合预定用途所需质量要求的有组织的、有计 划的全部活动总和。因此,质量保证包括 GMP 以及本指南之外的其它因素。 药品生产质量保证系统应确保: (i) 药品的设计与研发考虑 GMP 和 GLP 的要求; (ii) 明确规定生产和控制活动,实施 GMP; (iii) 明确管理职责; (iv) 制定系统的计划,保证所生产、供应和使用的原辅料和包装材料正确 无误; (v) 对中间产品实施必要的控制,并实施其它中间控制和验证; (vi) 按照预定的程序进行成品的生产和检验; (vii) 只有经过产品放行责任人确认,每批药品符合药品注册批准及药品生 产、控制和放行的其它法定要求后,产品方可销售; (viii) 有适当的措施尽可能保证贮存、发放和随后的各种处理过程中,药 品质量在有效期内保持不变; (ix) 已制定自检和/或质量审计规程,定期检查评估质量保证系统的有效性 和适用性。 药品生产质量管理规范(GMP) 1.2 GMP 是质量保证的一部分,它确保按产品预订用途持续稳定控制生产过 程,保证产品符合药品注册或产品质量标准的要求。 生产和质量控制都是 GMP 关注的内容。GMP 的基本要求如下:

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(i) 明确规定所有的生产工艺,系统回顾历史情况,证明所有的生产工艺能 持续稳定地生产出达到所要求的质量并符合质量标准的药品; (ii) 关键生产工艺及重大变更都要经过验证; (iii) 已配备 GMP 所有必要的资源,包括: 〃有恰当资质并经过培训的员工; 〃充足的厂房与场地; 〃合适的设备和维修服务; 〃正确的物料、容器和标签; 〃经批准的规程和指令; 〃适当的贮存与运输条件; 〃使用清晰准确的文字,制定相关设施的操作说明和规程; 〃操作人员经过培训,能按规程正确操作; 〃 生产全过程有手工或仪器的记录, 规程和指令所要求的所有步骤均已完成, 产品数量和质量符合预期要求,重大偏差经过调查并有完成记录。 〃 药品生产、发放的所有记录妥善保存,查阅方便,可追溯每一批产品的全 过程; 〃产品的发放(批发)应使质量风险最小化; 〃有可召回任一批次已经发放销售产品的系统; 〃 审查上市药品的投诉,调查导致质量缺陷的原因,并采取措施,防止再次 发生。 质量控制 1.3 质量控制是 GMP 的一部分,包括取样,质量标准,检验以及组织机构,文件 和产品批准放行等。放行程序应保证物料或产品只有在所有必要的相关检验实际 完成并经过审核评估,认定其质量符合要求后,放可放行或销售。 质量控制的基本要求为: (i) 配备适当的设施和经过培训的人员,并有经过批准的规程,可对原辅料、 包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行取样、检查/检验;必要时进行环境 监测,以符合 GMP 的要求; (ii) 由质量控制部门批准的人员,按规定的方法对原辅料、包装材料、中间 产品、待包装产品和成品抽样; (iii)检验方法经过验证; (iv) 手工或记录仪完成的各种记录表明,所需的取样、检查/检验都已完成, 各种偏差都经过调查并有完整的记录; (v) 成品的活性成分符合药品注册批准所规定的定性、定量要求,达到规定 的纯度标准,以适当的容器包装并已正确贴签; (vi) 物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准检查和检验,并 有记录。产品质量审核包括对相关生产文件和记录的检查以及对偏差的评估;
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(vii) 只有经产品放行责任人审核,符合药品注册批准的规定要求后,产品 方可放行; (viii) 原辅料和最终包装的产品应有足够的样品,以备必要时检查;产品的 样品包装应与最终包装相同,但最终包装容器过大的可例外。 产品质量回顾审核 1.4 应定期对所有注册的药品(包括仅供出口的产品)质量进行回顾审核,以 确认工艺稳定可靠,以及原辅料、成品现行质量标准的适用性,及时发现不良趋 势,确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾审核的历史数据,每年进行回 顾审核并有文件记录。回顾审核至少包括以下方面: (i) 产品所用的原辅料,尤其是来自新供应商的原辅料; (ii) 关键中间控制点及成品的结果; (iii) 所有不符合质量标准的批次及其调查; (iv) 所有重大偏差(包括不符合要求)及相关的调查、所采取的整改措施和 预防措施的有效性; (v) 工艺或分析方法的所有变更; (vi) 药品注册批准所有变更的申报、批准或退审,包括来自第三国(出口)相关 的变更信息; (vii) 稳定性考察计划的结果及任何呈现的不良趋势; (viii) 所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查; (ix) 其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善; (x) 新注册批准药品和有关注册变更药品上市后的质量状况; (xi) 相关设备和设施,如空调净化系统,水系统,压缩空气等的确认状态; (xii) 对技术协议的回顾审核,以确保内容更新。 当药品生产企业与药品注册批准文件的持有人不同时,他们都应当对回顾审核 的结果进行评估,并有是否需要采取整改和预防性措施或进行再验证的评估意见。 应有文件和记录说明采取整改措施的理由。应及时、有效地完成经双方批准的整 改措施。应有检查、回顾这类措施的管理规程,自检过程中,应检查管理规程的 有效性。当有合理的科学依据时,可按产品的剂型分类进行质量回顾,如固体制 剂、液体制剂和无菌制剂等。 如药品注册批准文件的持有人和药品生产企业并非同一单位时,则各方之间应 有技术协议书,规定质量回顾审核中各方的责任,与药品注册批准文件的持有人 共同负责最终产品放行的产品放行责任人,应确保质量回顾审核按时进行并符合 要求。 质量风险管理 1.5 质量风险管理是药品质量风险评估、控制、沟通和审核的一个系统程序。 可以采用前摄性的方式或回顾的方式来应用这个系统。 1.6 质量风险管理系统应当保证:
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应根据科学知识和工艺的经验对质量风险进行评估,评估应与最终保护患者 的目标相关联; 质量风险管理过程的投入水准、形式和文件,应与风险的级别相适应。 风险管理的程序的应用的示例,参见附录 20。

第二章:人员
原则 建立、保持良好的质量保证系统,正确生产药品都取决于人,因此,应配备足 够数量并具有适当资质的人员去完成各项操作。应明文规定每个人的职责,所有 人员应明确理解自己的职责,熟悉与之相关的 GMP 原则,并接受必要的培训,包 括初级、继续培训及卫生要求方面的培训。 概述 2.1 药品生产企业应配备足够数量具备适当资质和实践经验的人员。每个人 所承担的职责不应过多,以免导致质量风险。 2.2 药品生产企业应有组织机构图;不同岗位的人员应有书面的、详细的工 作职责,并有相应的职权,其责任可委托给资质良好的指定代理人。实施 GMP 中, 人员的责任不得有空缺,重叠的职责应有明确的解释。 关键人员 2.3 关键人员包括生产负责人、质量控制负责人,如其中一人或两人都不负责 2001/83/EC 号法令第 51 条所规定的职责时,则产品放行责任人也属关键人员。关 键职位一般应由全职人员担任。生产和质量控制负责人应相互独立。在大型企业 中, 2.5、2.6 、2,7 条中生产、质量控制的职能可以委托。 2.4 2001/83/EC 法令第 51 条对产品放行责任人的职责做了详细描述,现概 述如下: (a) 对于欧盟生产的药品而言,产品放行责任人必须保证每批药品的生产及 检验/检查均符合欧盟法令及药品注册批准的要求; (b) 对欧盟以外生产的药品而言,产品放行责任人必须保证每批进口药品在 进口国已按第 51 条 1(b)的要求进行检验。 (c) 产品放行责任人必须在登记薄或类似文件中保证在药品生产过程中及在 产品放行前,每批产品均符合第 51 条的要求。 承担上述责任的产品放行责任人,必须达到欧盟 2001/83/EC 号法令第 49 条 所规定的资质要求,应遵从药品注册批准文件持有人的安排,并是企业的全职人 员,其职责可以委托,但是只能委托给其他产品放行责任人。 2.5 生产部门负责人一般有下述职责: i 确保产品按书面规程生产、贮存,以保证产品质量; ii 批准生产操作相关的各种指令并确保严格执行; iii 确保生产记录经指定人员审核并签名后,送交质量控制部门;
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iv 检查本部门、厂房和设备的维护情况; v 确保完成各种必要的验证工作; vi 确保对本部门人员都已经过必要的初级培训和继续培训,并根据实际需要 调整培训安排。 2.6 质量控制部门负责人一般有以下职责: i 审批并放行原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品; Ii 评价各种批记录; iii 确保完成所有必需的检验; iv 批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量控制规程; v 批准和监督委托检验; vi 检查本部门、厂房和设备的维护情况; vii 确保完成各种必要的验证工作; viii 确保对本部门人员已经过必要的初级培训和继续培训,并根据实际需要 调整培训安排 质量控制部门的其它职责见第六章。 2.7 生产部门与质量控制部门负责人通常具有如下共同的质量责任,根据成 员国的法规要求,这些责任可包括: - 书面规程和文件的批准、修订; - 生产环境的监控; - 厂区卫生; - 工艺验证; - 培训; - 供应商的批准和监督; - 委托生产企业的批准和监督; - 物料和产品贮存条件的确定和监控; -记录的保存; - GMP 执行情况的监控; - 为监控某些影响产品质量的因素而进行的检查、调查和取样。 培训 2.8 企业应对所有因工作需要进入生产区、质量控制实验室的人员(包括技 术、维护和清洁人员)以及可能影响产品质量的其他人员进行培训。 2.9 除接受 GMP 理论和实践的基础培训外,新招聘的人员还应接受相应岗位 的职责培训和继续培训,继续培训的实际效果应定期评估。应有经生产部门负责 人或质量控制部门负责人批准的培训方案,培训记录应予保存。 2.10 在对健康有危害的高污染风险区(如高活性、毒性、传染性、搞致敏性 物料加工区或洁净区)工作的人员应接受专门的培训。

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2.11 参观人员和未经培训的人员最好不要进入生产区或质量控制区;不可避 免时,应事先告知有关情况,尤其是有关个人卫生和穿戴防护服的要求,并予以密 切指导。 2.12 在培训过程中,应对质量保证的概念,及所有有利于理解和执行质量保 证的措施充分进行讨论。 人员卫生 2.13 为满足企业的各种需要,应建立详细的人员卫生规程,包括与健康、卫 生习惯及人员着装相关的规程。生产区和质量控制区的每个工作人员,应正确理 解这些规程并严格执行,在培训中,应对人员卫生规程充分讨论,并通过管理手 段促进人员卫生规程的执行。 2.14 所有人员在招聘时均应接受健康检查。人员的卫生状况与药品质量相 关,企业必须制定规程,以保持员工良好的健康状况。初次体检后,应根据工作 需要及员工健康状况,安排再次体检。 2.15 应采取适当措施,尽可能不让传染病患者或体表有创伤的人员从事药品 的生产。 2.16 任何进入生产区的人员均应穿着与所从事工作相适应的防护服。 2.17 生产区、仓储区应禁止抽烟、饮食、咀嚼食品,或存放食品、饮料、烟 草和个人使用的药品。总之,在生产区以及可能影响药品质量的其他区域内,应 禁止不卫生行为。 2.18 操作人员应避免裸手直接接触敞口暴露的药品及与药品相接触的设备 表面。 2.19 应指导员工使用洗手设施。 2.20 不同类别药品(如无菌药品)的具体要求,可参见附录。

第三章:厂房与设备
原则 厂房与设备的选址,设计,建造,改造和维护必须符合药品生产要求。为避免交 叉污染,积尘以及对产品质量的不良影响,厂房和设备的设计和布局应能最大限度 降低发生差错的风险,有利于清洁和维护。 厂房 概述 3.1 应根据厂房及生产保护措施综合考虑选址问题,厂房所处的环境应能最 大限度降低物料或产品遭受污染的风险。 3.2 厂房应适当维护,应确保维修活动不影响产品的质量。厂房应按详细的书 面规程进行清洁或必要的消毒。 3.3 厂房应有适当的照明,温湿度与通风,确保生产与贮存的药品质量以及相 关的性能不直接或间接地受其影响。
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3.4 厂房的设计和装备应能有效防止昆虫或其它动物的进入。 3.5 应采取适当措施,防止未经批准的人员进入。生产,贮存和质量控制区不 应作为非本区工作人员的通道。 生产区 3.6 为降低由交叉污染所致严重医学危害风险,一些特殊药品,如高致敏药品 (如,青霉素类)或生物制剂(如用活性微生物制备而成)必须采用专用和独立的生 产设施。某些抗生素,激素,细胞毒素,高活性药物类产品,不应和非医药产品使用 同一生产设施。特殊情况下,如采取特别防护措施并经过必要的验证,则可通过阶 段性生产方式共用同一生产设施。药品生产厂房不得用于杀虫剂和除草剂等工业 毒性物品的生产。 3.7 厂房应按生产工艺流程及相应洁净级别要求合理布局。 3.8 工作区和中间物料存贮区应有足够的空间,以有序地存放设备和物料,避 免不同药品或组分混淆,避免交叉污染,避免生产或质量控制操作发生遗漏或差 错。 3.9 原辅料,内包装材料,中间产品或待包装产品暴露环境的内表面(墙壁,地 面,天棚)应当平整光滑,无裂缝,接口严密,无颗粒物脱落,便于有效清洁和必要时 进行消毒。 3.10 管道,照明设施,送风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现难以 清洁的部位。应尽可能做到在生产区外部对它们进行维护。 3.11 排水设施应大小适宜,安装防止倒灌的装臵。应尽可能避免明沟排水,不 可避免时,明沟宜浅,以方便清洁和消毒。 3.12 应根据药品品种,生产操作要求及外部环境状况配臵空调净化系统,以 利于生产区有效通风(包括温度控制,必要的湿度控制和空气净化过滤)。 3.13 原辅料的称量通常应在专门设计的称量室内进行。 3.14 在产尘区域(如干品的取样、称量、混合生产和包装区域)内,应采取专 门的措施避免交叉污染并便于清洁。 3.15 用于药品包装的厂房应专门设计和布局,以避免混淆或交叉污染。 3.16 生产区应有足够的照明,特别是产品在线目检区。 3.17 在生产区内设中间控制,但中间控制操作不得带来质量的风险。 仓储区 3.18 仓储区应有足够的空间,以有序地存放各类物料和产品:原辅料、包装材 料、中间产品、待包装产品和成品,以及待检、合格、不合格、退回或召回的产 品等。 3.19 仓储区的设计或建造应确保良好的仓储条件,应特别注意清洁和干燥, 温度应保持在控制限度内。需要特殊贮存条件(如温、湿度)时,应予满足,并进行 检查和监测。

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3.20 收发区应能保护物料与产品免受外界气候的影响。接收区的设计和装备 配臵应确保进货的外包装在进入仓储前可进行必要的清洁。 3.21 在采用物理隔离的单独区域贮存待验物料时,待验区应有醒目的标识, 且只限于经批准的人员出入。如果采用其它方法替代物理隔离,则该方法应具有同 等的安全性。 3.22 通常应有单独的原辅料取样区。如在仓储区取样,则应有防止污染或交 叉污染的措施。 3.23 不合格、退回或召回的物料或产品应隔离存放。 3.24 高活性物料或产品应存放在安全的区域内。 3.25 印刷包装材料是确保药品标识正确的关键,应特别注意安全贮存。 质量控制区 3.26 质量控制实验室通常应与生产区分开,尤其是生物检定、微生物和放射 性同位素的实验室,还应彼此分开。 3.27 实验室设计应确保其适用于预定的用途。实验室应有足够的空间以避免 混淆和交叉污染,同时应有足够的适合样品和记录保存的区域。 3.28 必要时,应设臵专门的仪器室,使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿 等因素的干扰。 3.29 处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合特殊要求。 辅助区 3.30 休息室/茶点室应与其它区域分开。 3.31 更衣室和盥洗室应方便人员出入,并与使用人数相适应。盥洗室不得与 生产区或仓储区直接相连。 3.32 维修间应尽可能与生产区分开。存放在生产区内的维修用备件与工具, 应放臵在专门的房间或工具柜中。 3.33 动物房应与其它区域严格分开,并设有专门供动物进出的通道以及空气 处理设施。 设备 3.34 设备的设计,选址,维护应适用于预定用途。 3.35 设备的维修和维护不应危害产品质量。 3.36 生产设备的设计应便于彻底清洁。应按详细的书面规程清洁设备,并只 存放在清洁、干燥的条件下。 3.37 应注意洗涤、清洁设备的选择和使用方式,以避免这类设备成为污染源。 3.38 设备的安装方式,应有利于防止差错或污染。 3.39 生产设备不应对产品有任何危害。与产品接触的部件不应与药品发生化 学反应,不应吸附或向药品中释放物质而影响产品质量,并造成危害。 3.40 应配备具有适当量程和精密度的衡器和量具,用于药品的生产和控制。

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3.41 应按照适当的方法定期对测量、 称重、 记录和控制设备进行校准和检查, 并保存相关记录。 3.42 固定管线应标明内容物,必要时,还应标明流向。 3.43 应按照书面规程消毒蒸馏水、去离子水管道,以及其它供水管路(必要 时),书面规程中,应详细规定微生物污染的纠偏限度及应采取的措施。 3.44 可能时,应将有故障的设备搬出生产和质量控制区,或至少应贴上醒目的标识。

第四章:文件和记录
原则 良好的文件和记录是质量保证系统的基本要素。表达清晰的文件能够避免由 口头传达所引起的差错,并有助于追溯每批产品的历史情况。必须有内容正确的书 面质量标准、生产处方和指令、规程以及记录。文件表述的清晰易懂极为重要。 概述 4.1 质量标准:详细阐述生产过程中所用或所得产品或物料必须符合的技术 要求;质量标准是质量评价的基础。 生产处方、生产和包装指令:规定所有应采用的原辅料,并详细规定所有生 产、包装操作的要求。 规程:是指导完成某些操作(如清洁、着装、环境控制、取样、检验以及设 备操作等)的文件。 记录:用以记述每批产品历史情况的文件,包括其方法上市以及其他有关成 品质量信息。 4.2 应精心设计、制订、审核和发放文件,其内容应与药品生产许可、药品 注册批准的相关要求一致。 4.3 文件应由是定并经授权的人员批准、签名并注明日期。 4.4 文件内容不可模棱两可;文件应有标明题目、种类和目的;文件的放臵应 调理分明,便于查阅。以原版文件复制工作文件时,不得产生任何差错,复制的 文件应清晰可辨。 4.5 文件应定期审核、修订;文件修订后,应按规定管理文件,防止因疏忽造 成旧版文件的误用。 4.6 文件不应手工书写;但是文件需要填写数据,则应留有足够的空间,填写 的内容要字迹清晰、易读,不易擦掉。 4.7 文件填写内容的任何更改都应有签名并注明日期;更改应使原有信息仍 清晰可读,必要时,应说明更改的理由。 4.8 生产过程中的每项活动完成时均应记录,以便追溯所有重要的药品生产 活动。所有记录至少保存至产品有效期后一年。 4.9 可使用电子数据处理系统,照相技术或其他可靠方式记录数据资料,但 应有所用系统的详细规程;记录的准确性应经过核对,如果使用电子数据处理系
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统,只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据,更改和删除情况均应有记录; 应使用密码或其他方式来限制数据系统的登录;关键数据输入后,应由他人独立 进行复核。用电子方法保存的批记录,应备份到磁带、缩微交卷、纸张上或采用 其他方法,以保证记录的安全性。特别重要的是,数据资料在保存期间应便于查 阅。 必要的文件 质量标准 4.10 原辅料、包装材料和成品应有相应的经过批准且注明日期的质量标准; 必要时,中间产品或待包装产品也应有质量标准。 原辅料和包装材料质量标准 4.11 原辅料、内包装材料或印刷包装材料的质量标准一般应包括: a) 物料描述,包括: - 指定的名字和企业内部使用的代码; - 药典专论的名称(如有); - 经批准的供应商以及原始生产商(可能时); - 印刷包装材料的样张; b) 取样、检验方法或相关规程编号; c) 定量和定性的限度要求; d) 贮存条件及注意事项; e) 复验前的最长贮存期。 中间产品和待包装产品的质量标准 4.12 外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准;如果中间产品的检 验结果用于成品的质量评价,则也应制定相应的中间产品质量标准,该质量标准 应类似于原辅料或成品质量标准。 成品的质量标准 4.13 成品的质量标准应当包括: a) 产品的指定名称以及产品代码(必要时); b) 所依据的处方或其代号; c) 对产品形式和包装的详细说明; d) 取样、检测方法或相关规程编号; e) 定性、定量的限度要求; f) 贮存条件和注意事项; g) 有效期。 生产处方和生产指令 每种产品的每种生产批量均应有相应的经正式批准的生产处方和生产指令, 它们通常合并为一个文件。 4.14 生产处方应包括:
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a) 产品名称以及与产品质量标准相关的产品代码; b) 产品剂型、规格和标准批量; c) 所用原辅料清单(包括生产过程中可能消失的物料),阐明每一物料的指 定名称、唯一的代码和用量。 d) 预期最终产量限度的说明,必要时,还应说明中间产品的产量限度。 4.15 生产指令应包括: a) 对生产场所和所用主要设备的说明; b) 关键设备的准备所采用的方法(如清洗、组装、校准、灭菌等)或相应规 程的编号; c) 详细的生产步骤说明(如物料的核对、预处理、加料的顺序、混合时间、 温度等); d) 所有中间控制方法及限度标准; e) 半成品的贮存要求,包括容器、标签及特殊贮存条件; f) 需要说明的特别注意事项。 包装指令 4.16 每一产品的每一规格,每一包类型均应有各自的经正式批准的包装指 令。包装指令通常应包括下述内容(或相应代码): a) 产品名称; b) 产品剂型与含量描述; c) 以最终容器中产品的数量、重量或体积表示的包装规格; d) 标准批量所需全部包装材料的完整清单,包括包装材料的数量,规格,类型 以及与质量标准有关的每一包装材料的代码或代号; e) 印刷包装材料的样张或复制品,以及标明产品批号、有效期打印位臵的样 张; f) 需要说明的特别注意事项,包括对生产区和设备进行仔细检查,在包装操 作开始前,确认包装生产线的清场已经完成等; g) 包装操作的说明,包括重要的辅助性操作和所用设备; h) 中间控制的详细操作,包括取样方法及合格标准。 批生产记录 4.17 每一批产品均应保存有相应的批生产记录。批生产记录应以现行批准的 生产处方和生产指令的相关内容为依据。记录的设计,应避免抄录差错。批生产记 录应标注所生产批次的批号。 在生产开始前,应进行检查,确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件 或与本批生产无关的物料,设备处于已清洁及待用状态。检查情况应有记录。 在生产过程中,每项操作进行时应即时记录下述内容,操作结束后,应由生产 操作负责人确认并签注姓名和日期。 a) 产品名称;
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b) 生产以及重要中间工序开始,结束的日期和时间; c) 每一生产工序的负责人姓名; d) 重要生产工序操作人员的姓名缩写;必要时,还应有这些操作(如:称量)复 核人员的姓名缩写; e) 每一起始物料的批号和/或分析控制号以及实际称量的数量(包括投入的 经回收或返工处理所得物料的批号及数量); f) 所有相关生产操作或活动,以及所用主要设备; g) 中间控制和所得结果的记录以及操作人员的姓名缩写; h) 在不同工序所得产量; i) 对特殊问题的注释,包括对偏离生产处方和生产指令的偏差情况的详细说 明,并经签字批准。 批包装记录 4.18 每批产品或每批部分产品的包装,都应有批包装记录。包装记录应以包 装指令的相关内容为依据。记录的设计,应注意避免抄录差错。批包装记录应有待 包装产品的批号,数量以及成品的批号和计划数量。 包装开始前,应进行检查,确保设备和工作场所无上批遗留的产品、文件或与 本批包装无关的物料,设备应处于已清洁及待用状态。 包装操作进行时应即时记录以下内容,操作结束后,应由包装操作负责人确认 并签注姓名和日期: a) 产品名称; b) 包装操作日期和时间; c) 包装操作负责人姓名; d) 重要包装工序的操作人员姓名; e) 根据包装指令所进行的鉴别和其它检查记录,包括中间控制结果; f) 包装操作的详细情况,包括所用设备及包装生产线的编号; g) 所用印刷包装材料的样张,包括印有批号,有效期及其它打印内容的印刷 包装材料的样张; h) 对特殊问题及异常事件的注释,包括对偏离生产处方和生产指令的偏差情 况的详细说明,并经签字批准; i) 所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码、以及发放、使用、销毁或 退库的数量以及实得产量,以进行物料平衡检查。 规程和记录 收料 4.19 应有原辅料,内包装材料和印刷包装材料接收的书面规程,每次收料均 应有记录。 4.20 收料记录应包括: a) 交货单和包装容器上所注物料的名称;
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b) 企业内部所用物料名称和/或代码(如不同于 a); c) 收料日期; d) 供应商和生产商(如有可能)的名称; e) 生产商的批号或代码; f) 接收总量和包装容器数量; g) 接收后,企业所给的批号; h) 有关说明(如包装状况)。 4.21 应有原辅料、包装材料或其它物料的标识、待验和储存的书面规程。 取样 4.22 应有取样的书面规程,包括:经授权的取样人、取样方法和取样用设备、 取样量以及为避免物料污染或影响质量应采取的预防措施(见 6.13)。 检验 4.23 应有物料和不同生产阶段产品的书面检验规程,阐述所用方法和设备。 检验结果应有记录(见 6.17)。 其它 4.24 应制订物料和产品放行与否判定标准的书面规程,特别是产品放行责任 人根据欧盟 2001/83/EC 号法令第 51 条批准成品放行销售。 4.25 每一批放行销售产品均应保存相应发放记录,以便必要时召回产品(见 第八章)。 4.26 下述活动应有相应的书面规程、所采取的措施或所得结果的相关记录: - 验证; - 设备的装配和校验; - 维护、清洁和消毒; - 培训、着装及卫生等与人员相关的事宜; - 环境监测; - 虫害控制; - 投诉; - 药品召回; - 退货。 4.27 主要生产操作和检验设备都应有明确的操作规程。 4.28 主要设备或关键设备的验证、校准、维护、清洁或修理应有相应的设备 记录;操作人员应在记录中签名并注明日期。 4.29 用于产品生产的主要或关键设备以及生产区,应按年月日次序作好使用 记录。

第五章:生产
原则
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必须根据 GMP,严格按照明确的规程进行生产操作,以确保产品达到必须的质 量标准,并符合药品生产许可和药品注册批准的要求。 概述 5.1 应由称职的人员从事生产操作和管理。 5.2 所有物料与产品的处理,如收料、待检、取样、贮存、贴签标识、配料、 生产、包装及发运均应按照书面规程或指令执行,并有记录。 5.3 所有到货物料均应检查,以确保与订单一致。物料的外包装应贴签标注规 定的信息,必要时还应进行清洁。 5.4 发现外包装损坏或其它可能影响物料质量的问题,应予调查、记录,并向 质量控制部门报告。 5.5 所有到货物料和成品在接收或生产后应立即按待检要求存放,直至放行 使用或放行上市。 5.6 外购的中间产品和待包装产品的收料,视同原辅料管理。 5.7 所有物料和产品应在生产企业规定的合适条件下,并有序分批储存和周 转。 5.8 应当检查产量和数额平衡,确保数额平衡符合设定标准。 5.9 同一房间内不应同时或连续进行不同产品的生产操作,除非无混淆或交 叉污染的风险。 5.10 在生产的每一阶段,应保护产品和物料免受微生物和其它污染。 5.11 干燥物料或产品的生产中,尤其是高活性或高致敏物料的生产中, 应采取 特殊措施,防止粉尘的产生和扩散。 5.12 生产期间,所有使用的物料、半成品容器,主要设备及必要的操作室均应 贴签标识或以其它方式标明生产中的产品或物料名称、活性含量和批号,如有必 要, 还应标明生产工序。 5.13 容器、设备或设施所用标识应清晰明了,其格式应经过企业批准。除在 标识上使用文字说明外,采用不同的颜色通常有助于区分被标识物的状态(如:待 验、合格、不合格或清洁)。 5.14 应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接,确保 连接正确无误。 5.15 应尽可能避免出现任何偏离指令或规程的偏差。一旦出现偏差,应由主 管人员签字批准,必要时,应由质量控制部门参与调查处理。 5.16 生产厂房应仅限于经批准的人员出入。 5.17 用于药品生产的设备或生产区,通常应避免生产非医药类产品。 生产过程中交叉污染的预防 5.18 必须采取措施,防止原辅料或产品被其它物料或产品污染。生产过程中 的物料、产品、设备表面残留物以及操作人员工作服有可能不受控制地释放尘埃、 气体、蒸汽、喷溅物或生物体,从而导致偶发性的交叉污染。其风险大小因污染物
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和被污染产品的种类而异。最具危害性的污染物则是高敏性物料、含有活性微生 物的生物药品、某些激素、细胞毒性物质以及其它高活性物质。对注射剂、大剂 量给药和/或长期使用的药品而言,产品污染的危害性最为严重。 5.19 应采取适当的技术手段或管理措施,防止交叉污染,如: a) 在隔离区内生产药品(如:青霉素类,活疫苗,活菌制剂以及一些其它生物 制品);或采用阶段性生产的方式(按时间间隔)在适当清洁后生产; b) 设臵必要的气闸和排风; c) 应尽可能降低因空气循环使用,或未经处理或未充分处理的空气再次进入 生产区所致污染的风险; d) 在容易发生交叉污染的产品生产区内,操作人员应穿戴防护服; e) 由于清洁不充分的设备是常见的交叉污染源,应采用已知效果的清洁和去 污规程进行清洁; f) 使用“密闭系统”生产; g) 对残留物进行检测并使用设备清洁状态标识。 5.20 应按设定的规程,定期检查防止交叉污染措施及其有效性。 验证 5.21 验证应起到加强 GMP 的作用,并按照预定的规程进行。验证结果和结论 应有记录。 5.22 采用新的生产处方或生产方法前,应验证对常规生产的适用性。验证应 能证明,使用指定物料和设备时,预定的生产工艺能持续稳定地生产出符合质量要 求的产品。 5.23 生产工艺的重大变化,包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或物 料变更,都应进行验证。 5.24 关键的工艺和规程应定期进行再验证,确保其仍可达到预定结果。 原辅料 5.25 原辅料的采购至关重要,应有对供应商详细、全面了解的人员参与。 5.26 原辅料只能向符合质量审计要求,并经批准列入相关质量标准的供应商 采购,应尽可能直接向生产商购买。原辅料的质量标准,建议由药品生产企业与供 应商共同商定。所购原辅料生产和控制的各个方面,包括加工处理、贴签、包装要 求、投诉以及产品不合格的判定等,最好也由药品生产企业与生产商及供应商共同 商定。 5.27 每次交付时,应检查容器外包装的完整性、密封性,且交货单与供应商标 签的内容一致性。 5.28 如一次交付的物料是由数个批次构成,应按批取样、检验及放行发放使 用。 5.29 仓储区内的原辅料应有适当的标识(见 5.13),至少标明下述内容: - 指定的产品名称和企业内部的物料代码;
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- 企业接收时给定的批号; - 物料状态(如:待验、在检、合格、不合格); - 有效期或复验日期。 - 如使用完全计算机化的仓贮管理系统,则不必以可读的方式在标签上标出 上述信息。 5.30 应有适当的规程或措施,确保每一包装内的原辅料正确无误。已被取样 的待包装产品的容器也应做好标记(见 6.13)。 5.31 只有经质量控制部门批准放行并在有效期内的原辅料方可使用。 5.32 应由专门指定的人员按照书面规程进行配料,确保合格的物料经精确称 量或计量,然后装入洁净容器中,并经适当标记。 5.33 配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核,并有复核记 录。 5.34 用于一批药品生产的所有配料应集中存放,并标上相应的明显标志。 生产操作:中间产品及待包装产品 5.35 在生产操作前,应采取措施,保证工作区和设备已处于清洁状态,没有 任何与本批生产无关的原辅料、遗留产品、标签或文件。 5.36 中间产品与待包装产品应在适当的条件下贮存。 5.37 关键工艺应经过验证(见本章的“验证”)。 5.38 应进行必要的中间控制与环境监测,并予以记录。 5.39 实际产量明显偏离预期产量时,应有记录并进行调查。 包装材料 5.40 内包装材料与印刷好包装材料的采购、管理和控制要求与原辅料相同。 5.41 应特别注意印刷包装材料,它们应存放在足够安全的区域内,以免未经 批准人员进入。切割式标签或其它散装印刷材料应分别臵于封闭容器内储运,以防 混淆。只能由专人按照经批准的书面规程发放包装材料。 5.42 每批或每次发放的印刷包装材料或内包装材料,均应设臵特定的批号/ 编号或识别标志。 5.43 过期的或废弃的印刷包装材料或内包装材料,应予销毁并有相应记录。 包装操作 5.44 制订包装操作规程时,应特别注意采取措施降低交叉污染、混淆或差错 风险。未经物理隔离,不同产品不应在相邻区域内包装。 5.45 包装操作开始前,应采取适当措施,确保工作区、包装线、印刷机及其它 设备已处于清洁状态,没有任何与本批包装无关的产品、物料或文件。应按照清场 一览表的要求进行清场。 5.46 每一包装操作场所或包装生产线,应标明包装中的产品名称和批号。 5.47 向包装部门发放所有产品和需用的包装材料时,应核对数量、标识,且与 包装指令相符。
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5.48 待灌装容器在灌装前应清洁。应注意避免并清除容器中任何玻璃碎片、 金属颗粒类污染物。 5.49 通常情况下,产品灌装、封口后应尽快贴签;否则,应按照相关的规程操 作,以确保不会发生混淆或贴错标签等差错。 5.50 任何单独印或包装过程中的打印(如控制号或有效期)均应进行检查,确 保其正确无误,并予以记录。应注意手工印刷情况并定期复核。 5.51 使用切割式标签,以及在包装线以打印标签时,应有专门的管理措施。与 切割式标签相比,卷筒式标签通常更便于防止混淆。 5.52 应对电子读码机、标签计数器或其它类似装臵进行检查,确保其准确运 行。 5.53 包装材料上印刷或模压的内容应清晰、不褪色、不易擦去。 5.54 包装期间,产品的在线控制检查至少应包括下述各项内容: a) 包装外观; b) 包装是否完整; c) 产品和包装材料是否正确; d) 打印内容是否正确; e) 在线监控装臵的功能是否正常。 样品从包装生产线取走后不应再返还。 5.55 只有经过专门检查、调查,并由受权人员批准后,出现异常情况时的产品 方可返回包装操作,作正常产品处理。此过程应有详细记录。 5.56 在数额平衡检查中,发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显 著或异常差异时,应进行调查,未得到合理解释前,成品不得放行。 5.57 包装结束时,已打印批号的剩余包装材料应全部销毁,并有记录。如将未 打印批号的印刷包装

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