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恶性肿瘤临床用药-临床药理学


治疗肿瘤的药物-重点总结-临床药理学

第二十一章 恶性肿瘤临床用药 第一节 常用抗肿瘤药物 1,干扰核酸生物合成的药物 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲胺喋呤 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶 嘌呤核苷酸互变抑制剂 巯嘌呤 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲 DNA 多聚酶抑制剂 阿糖胞苷 2,直接影响 DNA 结构与功能的药物 DNA 交联剂 氮芥/环磷酰胺 破坏 DNA 的无机物 铂类配合物 抗生素 丝裂霉素/博来霉素 拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类/鬼臼毒素 3,干扰转录过程和阻止 RNA 合成的药物 蒽环类抗生素/放线菌素 D 4,干扰蛋白质合成与功能的药物 微管蛋白活性抑制剂 长春碱类/紫杉醇类 干扰核糖体功能 三尖杉生物碱 影响氨基酸供应 L-门冬酰胺酶 5,影响激素平衡的药物 (antimetabolite) (一) 影响核酸合成的药物 抗代谢药(antimetabolite) 1,二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨喋呤:MTX methotrexate 叶酸类似药,竞争二氢叶酸还原酶 耐药性 1,肿瘤细胞 改变膜对 MTX 的通透性 2, 合成大量 DHFR 适 应 症 癌症 自身免疫系统疾病 不良反应 胃肠道反应 骨髓抑制 肾损害 2,胸苷酸合成酶抑制药 氟尿嘧啶(5-FU fluorouracil) 抗嘧啶药 (1). 抑制 TS(脱氧胸苷合成酶)影响 DNA 合成 (2). 掺入 RNA 中干扰蛋白质合成 药动学 静脉注射 一室模型 不良反应 胃肠道反应 骨髓抑制 因刺激可致静脉类或动脉内膜炎 相互作用 甲酰四氢叶酸,胸腺嘧啶核苷,甲氨喋呤(MTX) ,顺铂,尿嘧啶等可增强 5-FU 的作用.别嘌呤醇可降低 5-FU 的毒性,*不宜与放疗同时应用(放疗增敏剂) 3,嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤 mercaptopurine 硫鸟嘌呤 6-thioguanine 周期特异性药物,作用于 S 期 6-MP 6-TG 免疫抑制作用 别嘌醇干扰 6-MP 转化为硫尿酸,增加作用及毒性.
Made By JBJ Email:Benji@gmail.com 选自《临床药理学》2007 年 7 月第一版 主编:王怀良 陈凤荣.本章主编:杨波 1

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4,核苷酸还原酶抑制药 A,羟基脲 hydroxycarbamide(HU) 抑制核苷酸转移酶,阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸,抑制 DNA 合成,选择性作用于 S 期细 胞 应用:慢性粒细胞白血病 相互作用:与烷化剂,放疗无交叉耐药 B,吉西他滨(gemcitabine ) 5,DNA 多聚酶抑制药 阿糖胞苷 ara-C,arabinosylcytosin Ara-C 在体内经脱氧胞苷激酶催化生成 2/3 磷酸胞苷,抑制 DNA 聚合酶活性;伪代谢物掺 入 DNA 复制 (二)直接破坏 DNA 并阻止复制的药物 1,烷化剂 氮芥 最早应用的烷化剂,静脉注射. 环磷酰胺 cyclophosphamide CPA 不良反应: 1)骨髓抑制 (2)刺激—化学性膀胱炎; (剂量相关) 水化,保护剂 ( (3)心脏毒性 (4)胃肠道反应 相互作用: 肝 P450 酶作用下转为活性代谢物的作用,因此肝药酶的诱导剂和抑制剂均能 影响其作用. 苯巴比妥 强的松 氯丙嗪 中毒解救: 美安(美司那注射液)2 – 巯基乙基磺酸钠盐 分子式:HS-CH2-CH2-SO3Na 无色澄明液体,有蒜的特臭 剂量: 化疗药物剂量的 20%,分 3 次于化疗同时,化疗后 4 小时,8 小时滴注 Thiotepa 噻替派(三胺硫磷)Thiotepa 乙烯亚胺类 特异性差;抗瘤谱广 应用 乳腺癌,卵巢癌,肝癌等. 治疗时与雄激素合用,疗效可达 60-70% 酸性环境可增加效价 百消安:马利兰/血福恩 busulfanum; 白色结晶,对粒细胞敏感为双功能烷化剂 DNA 破坏 交叉 , 蛋白质/氨基酸 –SH 反应 不良反应: 骨髓抑制 内分泌障碍 肺部毒性 2,破坏 DNA 的铂类配合物 顺铂 DDP 药物相互作用 肾毒性药物增加耳,肾毒性 肾毒性诱导增加博来霉素的的毒性反应 卡铂 CBP 3,破坏 DNA 的抗生素类 丝裂霉素 MMC 能与 DNA 的双链交叉联结. 博莱霉素 糖肽类抗生素 BLM 抗菌作用 抗病毒作用 抗肿瘤作用:与 Cu2+/Fe2+结合生成氧自由基,DNA 链断裂.作用于 G2 及 M 期 4,拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类(S) 作用于 TOP 异构酶Ⅰ 托泊替康(topotecan )
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伊立替康(irinotecan ) 鬼臼毒素衍生物: VM26 替尼泊苷,依托泊苷(VP16):干扰 DNA 拓扑异构酶Ⅱ,形成药物 -酶-DNA 稳定的可逆性复合物,阻止 DNA 复制. 维持血药浓度的时间长短比峰浓度高低更重要 (三)干扰转录过程阻止 RNA 合成的药物 放线菌素 D DACT(dactinomycin ) 多肽类抗生素 作用机制:低浓度抑制 RNA 合成 高浓度抑制 DNA 合成 与蒽环类抗生素及长春碱类之间有交叉抗药性.提高放射敏感性. 多柔比星 doxorubicin (阿霉素 Adriamycin ADM ADM)ADM 用于多种耐药联合化疗 柔红霉素 daunomycin DAM (表阿霉素 DRN DRN)DRN 治疗急性淋巴细胞性白血病,急性粒 细胞白血病 注意 心肌毒性 保护药 右雷佐生(化学保护剂,预防心肌毒性发生) (四) 影响蛋白质合成的药物

1,微管蛋白活性抑制药 一,长春碱类 长春碱 VLB vinblastine 对有丝分裂抑制可逆 长春新碱 VCR vincristine 程度相似 强于 VLB 不可逆终止 不良反应: VLB 引起骨髓抑制 VCR 骨髓抑制不明显,神经症状明显 相互作用 VCR 与强的松合用作为诱导缓解药,治疗小儿急性淋巴细胞白血病 VLB 主要用于急性白血病,绒毛膜上皮癌,何杰金病 二,紫杉醇 paclitaxel 二萜类抗肿瘤药:周期特异性药物 作用于 G2 期,M 期 作用于靶点微管,使微管蛋白组装成微管,不解离.使微管功能破坏,影响纺锤体功能,抑 制肿瘤的有丝分裂 临床应用 生殖器官肿瘤,卵巢癌,乳腺癌疗效独特 药物相互作用 与顺铂序贯使用,骨髓抑制加强.酮康唑抑制其代谢. 注意事项 赋形剂(聚氧乙基蓖麻油)引发的过敏反应 2,干扰核糖体功能 三尖杉酯碱 harringtonine 作用机制:抑制蛋白质合成的起步阶段,核蛋白体分解,使新生肽链不能合成蛋白质,但对 mRNA/tRNA 对核蛋白体的结合无阻抑作用 3,影响氨基酸供应的药物 L 门冬酰胺酶 asparaginase 主要用于急性淋巴细胞白血病,缓解率可达 60%,但作用不持久 (五)调节体内激素平衡的药物 1,肾上腺皮质激素: 泼尼松,强的松,泼尼松龙,氟美松等.
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2,雌激素 甲地孕酮(美可治)甲羟孕酮 3,雄激素 4,他莫西芬(三苯氧胺) 雌激素拮抗药 5,氨鲁米特(氨基导眠能衍生药)

(安宫黄体酮)

(六)生物治理的药物 As2O3 TRISENOX(TM),由 Cell Therapeutics 有限公司(cti) (Nasdaq: CTIC)销售,是一种治疗级的 三氧化二砷, 它已由美国 FDA 通过, 用于治疗复发或顽固的急性早幼粒细胞白血病 (APL). 可改变癌细胞的周期程序,易消除白血病体征. 联合应用三氧化二砷,能绕过药物耐药机制. 研究证据还提示,多发性骨髓瘤病人的浆细胞对单独应用三氧化二砷敏感,同维生素 C 联 合应用有协同作用. 酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼 —— 第一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼的药代动力学:每日一次 250mg 口服 2-4 小时内达到血浆高峰浓度 癌症病人体内的最终清除半衰期是 24-85 小时 癌症病人口服 7-10 天后就能够达到血浆稳态浓度 第二节 抗恶性肿瘤药物临床应用 一,联合化疗 1,从细胞增殖动力学考虑 2,从药物作用机制考虑 3,从药物毒性考虑 4,药物的抗瘤谱考虑 5,从药代动力学关系上考虑 6,从给药方法考虑 二,给药方案 1,大剂量间歇给药 2,短期连续给药 3,序贯给药 4,同步化后给药(特殊的序贯给药方式) 三,方法:序贯疗法 联合疗法 1,根据细胞增殖动力学的规律 2,根据药物作用机制联合用药 3,根据 药理作用联合用药 4,药物的毒性考虑 5,给药方法 CCNSA 一般采用机体能够耐受的最大剂量, 大剂量间歇用药比小剂量连续用药效果要好 CCSA 小剂量持续给药为最佳方式 第三节 化学治疗辅助用药 一,止吐药 昂丹司琼,格雷斯琼 二,重组人粒细胞集落刺激因子 三,心肌保护药 右雷佐生 四,亚叶酸钙
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补充: 1 刺激性药物与非刺激性药物 代表药物: 腐蚀性 Dactinomycin 更生霉素 Daunorubicin 柔红霉素 Doxorubicin 阿霉素 Epirubicin 表柔比星 Mechlorethamine 氮芥 Mitomycin 丝裂霉素 Vinblastine 长春碱 Vindesine 长春酰胺 Vincristine 长春新碱 刺激性 Bleomycin 博莱霉素 Cisplatin 顺铂 Carboplatin 卡铂 Cyclophosphamide 环磷酰胺 Dacarbazine 达卡巴嗪 Etoposide 依托泊苷 Ifosfamide 异环磷酰胺 5-Fluorouracil5-氟尿嘧啶 Paclitaxel 紫杉醇 烷化剂: 顺铂 ,氮芥 局部解毒剂 ;1/6 或 1/3M 硫代硫酸钠 处理原则:用 4~8 毫升 10%硫代硫酸钠和 6 毫升无菌注射用水配成 1/6 或 1/3M 溶液,外渗 1mg 氮芥或 100mg 顺铂需局部注射 2 毫升该溶液. 丝裂霉素 局部解毒剂 ;50~99%(w/v)二甲基亚砜溶液 处理原则:局部注射 1.5 毫升,每 6 小时 1 次,连用 14 天,避免覆盖,自然晾干. 阿霉素,柔红霉素 局部解毒剂 :8.4%NaHCO35ml+地塞米松 4mg 处理原则:1,渗出部位 iv 注射,周围多点 ip 注射.2,立刻冷敷 30~60 分钟,然后每隔 15 分钟冷敷 15 分钟,连续 1 天. 长春新碱/长春花碱 局部解毒剂 :热敷,透明质酸酶 处理原则: 立刻热敷 30~60 分钟,然后每隔 15 分钟热敷 15 分钟,连用 1 天.也可局部注 射透明质酸酶 150 单位.
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鬼臼乙叉甙(足叶乙甙) 局部解毒剂 ;热敷 处理原则: 与长春碱类渗漏处理相同. 立刻热敷 30~60 分钟, 然后每隔 15 分钟热敷 15 分钟 , 连用 1 天.也可局部注射透明质酸酶 150 单位 2 化学性静脉炎 化疗药物引起的化学性静脉炎是化疗药物引起的常见毒性反应之一, 是由刺激性和腐蚀性化 疗药物直接损伤输注的静脉而引起的一种无菌性炎症 化学性静脉炎的处理 ⑴已发生但没有明显不适者可继续观察,不做特殊处理 ⑵早期(72 小时内)可按药物类型不同,参照外渗处理要求进行外敷或用解毒剂等. ⑶可用 1~3%普鲁卡因或加地塞米松 5~10mg 溶于生理盐水经受累静脉输注. ⑷72 小时后仍有疼痛者可采用 50%硫酸镁湿热敷或在患处外涂激素类软膏,鱼石酯软膏或 喜疗妥软膏,每天 1-2 次,并进行局部按摩. ⑸疼痛明显者,可用 0.25%~0.5%普鲁卡因加用地塞米松或强的松龙局部封闭注射. 抗癌药物引起的口腔粘膜炎防治措施

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